基本信息
- 项目名称：
- 新型抗抑郁药去甲文拉法辛合成工艺研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 随着人们生活节奏的加快，社会竞争加剧，人类压力越来越大，抑郁症也成为现代社会的一种普遍疾病。开发新的抗抑郁药成为人类的一大迫切需求。 美国惠氏公司2007年已将去甲文拉法辛制成制剂向FDA申请上市。而在国内，目前未有其合成工艺方面的报道。因此，寻找操作简便易行、成本低廉的新工艺对此类药物的研发非常重要，并且此药物的专利保护期即将过期，在我国有望开发为国家3类新药。
- 详细介绍：
- 随着人们生活节奏的加快，社会竞争加剧，人类压力越来越大，抑郁症也成为现代社会的一种普遍疾病。抑郁症已成为威胁人类健康的一大杀手。其表现为情绪低落并常伴有强烈的自杀倾向，将给人类生活带来很大损害。因此，开发新的抗抑郁药成为人类的一大迫切需求。 在抑郁症的治疗方面，化学合成药以其独特的疗效和较小的毒副作用成为医学界广泛关注的焦点。去甲文拉法辛作为新型抗抑郁药物文拉法辛的体内活性代谢产物，作用与文拉法辛类似，但副作用更低，疗效更加确切。在国内，文拉法辛作为抗抑郁症一线用药，自1994年开始使用至今已有近二十年，但文拉法辛在用药初始阶段经常发生不良反应，如胃肠道不适、中枢神经系统异常、视觉异常、打哈欠、和性功能异常等，而且我国对抗抑郁药的研究相对落后，使用药物也较为单一，亟需疗效确切、副作用较小的抗抑郁药物作为补充。 目前国外已有报道的去甲文拉法辛合成工艺，其反应条件苛刻，且成本较高，易对环境造成污染。而本项目研究在参考已有专利的基础上，设计了一条新的合成路线，以国内廉价易得的对羟基苯乙酸为起始原料，生产成本低；使用二甲胺盐酸盐成功代替易燃易爆的二甲胺气体，使生产操作更为安全、简便；以硼烷四氢呋喃溶液代替了四氢锂铝，反应温和，简化了生产操作，并且避免了参考专利中诸多苛刻的反应条件，使工业化生产易于实现，对于新型抗抑郁药去甲文拉法辛的开发具有重要意义。到目前为止，我们充分利用周末和寒暑假时间，历时一年，终于完成了去甲文拉法辛的合成工艺研究。 美国惠氏公司2007年已将去甲文拉法辛制成制剂向FDA申请上市。而在国内，目前未有其合成工艺方面的报道。因此，寻找操作简便易行、成本低廉的新工艺对此类药物的研发非常重要，并且此药物的专利保护期即将过期，在我国有望开发为国家3类新药。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 随着现代社会竞争加剧，人们压力越来越大，抑郁症也成为现代社会的一种普遍疾病。病症表现为情绪低落并常伴有强烈的自杀倾向，给人们正常生活带来很大损害。目前市场上的抗抑郁药品种单一，且副作用较大，迫切需要疗效确切，副作用低的新型抗抑郁药填补市场空白。去甲基文拉法辛抗抑郁疗效好，副作用低，研究去甲文拉法辛的合成工艺，探索具有我国自主知识产权的新工艺成为人们的一大迫切需求
科学性、先进性及独特之处
- 国外已有去甲文拉法辛合成工艺的报道，但其反应条件苛刻，且成本较高，易对环境造成污染。而本项目研究在已有文献的基础上设计了一条新的合成路线，以价廉易得的对羟基苯乙酸为原料，避免了参考文献中诸多苛刻的反应条件，使工业化生产易于实现。
应用价值和现实意义
- 我国对抗抑郁药的研究相对落后，临床上缺乏对抑郁症有效治疗手段，使用药物也较为单一，亟需疗效确切，副作用较小的抗抑郁药物的补充。去甲基文拉法辛疗效好，副作用小，其制剂是由美国惠氏公司向FDA申请上市，在我国有望开发为国家3类新药。目前，国内未有其合成工艺方面的报道，因此，研究操作简便易行、成本低廉的新工艺对此类药物的研发非常重要。
学术论文摘要
- 去甲基文拉法辛在临床上用于治疗或预防抑郁、焦虑、惊慌、一般的焦虑疾病、创伤应激障碍、经前消化不良、纤维肌痛、恐旷症 、注意力不集中、社会焦虑、孤独症、精神分裂、肥胖、神经性厌食症、神经性暴食症、可卡因或乙醇依赖、性功能障碍、边缘性人格障碍、慢性疲劳综合症、尿失禁、帕金森疾病的作用，且恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、血管迷走神经引起的身体不适等不良症状的发生率低。本工艺是以对羟基苯乙酸为原料，经酚羟基保护、水解得对苄氧基苯乙酸(3)，与二氯亚砜氯代成酰氯后胺解制得N, N-二甲基-4-苄氧基苯乙酰胺(5)，5在正丁基锂催化下与环己酮反应得N,N-二甲基-2-（1-羟基环己基）-4-苄氧基苯乙酰胺(6)，再经BH3/THF还原、Pd/C催化氢解后制得抗抑郁药去甲文拉法辛(1)，总收率约28.8%。本工艺的优点如下：1.以价廉易得的化工产品对羟基苯乙酸为起始原料原料。2.以二甲胺盐酸盐代替易燃易爆的二甲胺气体，操作安全并减少环境污染。3.以BH3/THF代替昂贵的LiAlH4，避免了生产中不易达到的严格无水操作，降低了成本。
获奖情况
- 已投稿《中国医药工业杂志》，并且已收稿。
鉴定结果
- 暂无
参考文献
- [1]Perry R and Cassagnol M. Desvenlafaxine: A new serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of adults with major depressive disorder [J]. Clinical Therapeutics, 2009, 31(1): 1374-1404. [2]Shepard RG. Preparation of cyclohexanol derivatives and novel thioamide intermediates: US, 5043466 [P]. 1991-08-27. [3]Morris GE, Yardley JP, Mills G, et al. 2-phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl) ethylamine derivatives: US, 4535186 [P]. 1985-08-13. [4]Yardley JP, Morris GE, Stack G, et al. 2-phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl)ethylamine derivatives: synthesis and antidepressant activity [J]. J Med Chem, 1990, 33(10): 2899-2905. [5]Jerussi TP and Senanayake CH. Derivatives of (-)-venlafaxine and methods of preparing and using the same: US, 6342533 [P]. 2002-01-29. [6]Vaghani DD and Merchant JR. Reactions of nitriles. Part I. Condensation of methyleneaminoacetonitrile with aldehydes [J]. J Chem Soc, 1961, 1066-1068.
同类课题研究水平概述
- 去甲文拉法辛（Desmethylvenlafaxine, 1），化学名为1-[ 2-N, N-二甲胺基-1-（4-羟基苯基）乙基] 环己醇，是美国惠氏公司开发的新型苯乙胺类抗抑郁药，已于2008年2月29日通过FDA批准在美国上市。作为经典抗抑郁药物文拉法辛的活性代谢产物，其药理活性与文拉法辛类似，但副作用更小，疗效更加确切。1在人体内抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取，使其在突触间隙有足够的浓度，增强中枢神经系统内其神经递质活性，从而改善情绪，发挥抗抑郁作用。 抑郁症是一种严重的精神疾病，其发病可能与脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺浓度有关。随着现代社会竞争加剧，人类压力越来越大，抑郁症也成为现代社会的一大普遍疾病。其表现为情绪低落并常伴有强烈的自杀倾向，将给人类生活带来很大损害。因此，开发新的抗抑郁药成为人类的一大迫切需求。 去甲文拉法辛作为新型抗抑郁药物文拉法辛的体内活性代谢产物。作用与文拉法辛类似，但副作用更低，疗效更加确切。其在人体内抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取，使它们在突触间隙有足够的浓度，从而改善情绪，发挥抗抑郁作用，在国外已有大量有关其药理作用、临床应用的报道。 在国内，文拉法辛已作为抗抑郁药为一线药物使用多年，疗效良好。但由于我国对抗抑郁药的研究相对落后，临床上缺乏对抑郁症有效治疗手段，使用药物也较为单一，亟需疗效确切，副作用较小的抗抑郁药物的补充。美国惠氏公司已将去甲文拉法辛制成制剂向FDA申请上市，而此药物的专利保护期即将过期，在我国有望开发为国家3类新药。目前，国内未有其合成工艺方面的报道。因此，操作简便易行、成本低廉的新工艺对此类药物的研发非常重要。
