基本信息
- 项目名称：
- 糖皮质激素在时间药理学中的应用研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 本课题通过糖皮质激素对大鼠短暂刺激，短期用药，长期用药三个子实验来研究不同用药时间及不同用药时间长度来研究其对对大鼠生命节律和生理指标的作用差异，从而为临床上糖皮质激素类药物的使用提供新的思路。
- 详细介绍：
- 很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。同一种药物同因给药时间不同，对疾病的疗效和对机体产生的毒副作用也有很大差异。这也正是时间药理学的主要研究内容。运用时间药理学知识制定合理的给药方案，有助于提高药物疗效，降低不良反应。有关糖皮质激素类药物的时间药理学研究同样越来越受到医学界的广泛关注。此外我们在前期实验中发现糖皮质激素在早上8点分泌量最少，20点分泌量最多。这也为糖皮质激素用药时间的选择提供了依据。 为此本研究希望通过不同时间点和不同时间长度注射外源糖皮质激素比较不同用药时间对大鼠生命节律和生理指标的作用差异。我们首先研究了生物钟基因对糖皮质激素的快速应答机制，并在此基础上分别通过短期用药和长期用药，研究药物作用时间对生理节律的影响作用和对机体产生的毒副作用差异。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 首先研究了糖皮质激素短暂刺激引起生物钟不同时间的应答，并在此基础上分别通过短期和长期的外源性糖皮质激素刺激实验，一方面在基因转录水平上研究药物作用时间对心脏、肝脏和脂肪等外周组织生理节律的影响异同，另一方面在生理水平上研究药物作用时间对相关脂质代谢系统和糖耐量的毒副作用差异.研究结果将从避免生物钟紊乱和降低毒副作用的角度，为糖皮质激素类药物的用药时间选择提供一定的理论依据。
科学性、先进性及独特之处
- 该作品在已有研究的基础上，进一步深入研究了糖皮质激素对大鼠外周生物钟基因表达以及时相调控方面的作用，研究过程中应用了各种先进的仪器，研究结果真实可靠，具有一定的科学性和先进性。具体来说，该作品从时间药理学的角度重点探讨了不同时间外源性糖皮质激素刺激对大鼠外周生物节律和糖代谢的影响，并在此基础上，从生物钟的角度提出合理的用药时间，以减轻因长期使用该类药物而引起的副作用。
应用价值和现实意义
- 研究结果将从避免生物钟紊乱和降低毒副作用的角度，为糖皮质激素类药物的用药时间选择提供一定的理论依据。
学术论文摘要
- 糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，在调控机体内稳态、物质代谢等方面发挥着重要的生理功能，并广泛应用于临床，但是长期使用该类药物会引起一系列毒副作用。本实验从生物钟的角度探讨了不同时间用药对大鼠生理节律以及相关生理指标的不同影响。结果发现不同时间注射糖皮质激素类似物地塞米松能在较短时间内引起生物钟以及糖代谢基因表达量的变化。连续注射7天之后都引起了生物钟基因表达时相的改变，不同时间用药引起生物钟基因表达的峰值移动情况不同。长期（8周）的糖皮质激素注射会引起机体一系列相关生理指标的变化，如行为活动量降低，摄食量减少，体重减轻、葡萄糖不耐受等，但是不同时间注射影响不同。因此，糖皮质激素作为体内生物节律的重要调控因子，其在临床上的应用需符合机体生理节律，以减轻其毒副作用。
获奖情况
- 1.论文《生物钟的转录后与翻译后水平调控进展》发表在生命科学杂志； 2.实验部分内容写成论文入选2010年国家大学生创新性实验计划项目； 3.作品获校“运河杯”课外科技竞赛特等奖。
鉴定结果
- 发表相关学术论文。
参考文献
- [1] 倪银华，吴涛，王露，夏李群，张丹萍，傅正伟. 肾上腺糖皮质激素与生物钟基因表达调控的相关研究进展，遗传，2008，30（2）：135－141. [2] 倪银华，吴涛，顾家黎，傅正伟. 食物信号钟，中国生物化学与分子生物学报，2008，24（12）：1109－1117. [3] Wu T, Jin YX, Ni YH, Zhang DP, Kato H, Fu ZW. Effects of light cues on re-entrainment of the food-dominated peripheral clocks in mammals. Gene, 2008, 419(1-2):27－34. [4] Balsalobre A, Brown SA, Marcacci L, Tronche F, Kellendonk C, Reichardt HM, Schutz G, Schibler U. Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science, 2000, 289(5488):2344－2347. [5] Reddy AB, Maywood ES, Karp NA, King VM, Inoue Y, Gonzalez FJ, Lilley KS, Kyriacou CP, Hastings MH. Glucocorticoid signaling synchronizes the liver circadian transcriptome. Hepatology, 2007, 45(6):1478－88. [6] Robert Dallmann, Chadi Touma, Rupert Palme, Urs Albrecht, Stephan Steinlechner. Impaired daily glucocorticoid rhythm in Per1Brd mice. J Comp Physiol A, 2006, 192(7):769－775.
同类课题研究水平概述
- 节律性分泌的糖皮质激素在机体内还发挥着调控生理节律的重要作用。Le Minh等人研究发现，在缺少糖皮质激素的情况下，肝脏和肾脏等外周组织中生物钟基因的表达时相移动速度明显加快，并更加容易脱离母钟SCN的控制，导致生物体内部产生相对时差。2006年，Segall等人研究发现糖皮质激素是大脑中多个区域内生物钟核心基因Per2的节律性表达必不可少的条件。由此可见，糖皮质激素不仅能有效促进外周生物钟与母钟SCN的时间同步，而且具有调控机体内环境时间的重要功能。最近，Reddy等人在Hepatology上发表论文指出在生物钟母钟SCN破坏的条件下，只通过单一的注射糖皮质激素类似物地塞米松就足以诱导肝脏中60%的节律性表达基因恢复表达节律。而Kornmann等人在PLoS Bio上发表研究论文进一步指出糖皮质激素的节律信号能直接控制肝脏中相当一部分基因的节律表达独立于肝脏生物钟的控制。2009年，美国科学家So等人在PNAS上发表论文指出糖皮质激素除了通过其受体GR对糖代谢的相关基因表达具有直接调控作用外，还可以通过生物钟核心基因Per2进行间接调控。通过糖皮质激素调控外周生物钟时间来干预细胞增殖的过程也将在相关医学领域发挥巨大的作用，例如肝脏切除的术后恢复，癌症的治疗等。因此，糖皮质激素一方面是体内生物钟母钟SCN的时间输出信号，而另一方面能将母钟SCN节律信号传递给子钟（外周钟）调控子钟的时间，促进母钟与子钟时间同步，也就是各个子钟的授时信号；而且它还能通过直接或间接地方式进一步调控下游的细胞增殖、物质代谢等重要生理功能的正常运转。 此外，研究发现，运用时间药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。而有关糖皮质激素类药物的时间药理学研究和临床应用，同样越来越受到医学界的广泛关注和重视。2008年，Xu等人报道了氢化泼尼松的药物使用的时间和剂量依赖性，并称用药代动力学/药效动力学的算法有助于探索该药物的最佳用药时间和方式。2010年日本科学家Takahashi等人最新报道，通过在大鼠实验证明改变地塞米松的用药时间能有效缓解其长期用药之后减小骨密度的副作用。因此，对于糖皮质激素类药物的使用进行时间药理学研究的重要性和必要性已经不言而喻。
