基本信息
- 项目名称：
- 超临界CO2制备的洛伐他汀
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 科技发明制作B类
- 简介：
- 洛伐他汀是应用广泛的降血脂药物，也是某些他汀类的合成中间体，我国是洛伐他汀原料药第一大出口国。本作品将超临界CO2提取工艺与创新的超声洗涤工艺相结合，研发出一套全新的洛伐他汀原料药制备工艺。超临界CO2制备洛伐他汀工艺不存在有机溶剂残留问题，具有环境友好、生产周期短、生产环境安全、成本低的优点，适应工业化生产的需求。
- 详细介绍：
- 洛伐他汀是应用广泛的降血脂药物，也是某些他汀类的合成中间体，具有广阔的市场前景。我国是洛伐他汀原料药第一大出口国，2010年出口额近4个亿。目前洛伐他汀的生产主要采用有机溶剂法，使用大量有机溶媒，对环境和劳动者造成了很大的危害，而且成本较高，收率较低。因此，研究一条新型、经济、环保、节能、可行的洛伐他汀制备工艺具有很好的工业推广价值。 本作品将超临界CO2提取工艺与创新的超声洗涤工艺相结合，对超临界CO2提取工艺、超声洗涤纯化工艺、母液套用可行性以及质量标准研究进行了深入研究，研发出一套全新的洛伐他汀原料药制备工艺。此工艺经由重庆大新药业股份有限公司生产试用，证明该工艺简易可行，制备的洛伐他汀成品符合药典标准。 超临界CO2制备洛伐他汀工艺不存在有机溶剂残留问题，无污染，具有环境友好、生产周期短、生产环境安全、成本低的优点，适应工业化生产的需求。
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作品专业信息
设计、发明的目的和基本思路、创新点、技术关键和主要技术指标
- 目的：探索一条环保、经济、简便的洛伐他汀制备新工艺。 基本思路：采用超临界CO2萃取设备对发酵液菌丝体进行提取，提取液减压浓缩，干燥，得洛伐他汀粗品，用95%乙醇超声洗涤法进行纯化，得洛伐他汀纯品。 创新点： 1.采用超临界CO2流体萃取洛伐他汀，成本低，收率高，无污染，省时，节能； 2.超声洗涤法纯化洛伐他汀，一步到位，操作简便，节省人力物力； 3.提取和纯化工艺均采用同种溶剂——乙醇，利于回收、环境污染小、成本低。 主要技术指标：超临界CO2萃取率≥97.75%，洛伐他汀产品纯度≥98%，洛伐他汀产品收得率接近萃取率。
科学性、先进性
- 该生产工艺已申请发明专利，与现有制备工艺相比，具有以下优势（可参阅本作品查新报告）： 1. 现有技术采用大量的乙酸丁酯（原料50倍量），是当前最棘手的问题，其沸点高、回收能耗较大，不仅环境污染严重，对人体也有刺激性和麻醉性。本作品中只使用了一种有机溶剂—乙醇（原料2.4倍量），毒性和环境危害性都较小且回收能耗低。有机溶剂的改进及使用量大幅减低，不仅降低生产成本，更有助于节能减排、保护环境。 2. 采用超声洗涤法替代现有技术中的液液萃取和结晶步骤，将溶剂用量（以成品计算）从50～100倍减少到4倍，仅需一个洗涤灌即可完成纯化，所需设备、场地和人员配备大幅减少。 3. 现有工艺产品收得率仅为70%～75%，本作品工艺能将残渣中的洛伐他汀完全回收利用，产品收得率可达97%以上。
获奖情况及鉴定结果
- 2011年2月至2011年3月 由重庆大新药业股份有限公司生产试用，该工艺简易可行，制备的洛伐他汀成品符合药典标准。 2011.3.29 西南信息中心查新中心查新结果：本项目的原料为红曲酶菌渣超临界CO2萃取物，纯化方法为超声洗涤法，洗涤溶剂选用乙醇，杂质（废料）能够全部回收利用，成品收得率理论值等于超临界CO2萃取率，上述纯化洛伐他汀的工艺，国内未见文献报道。
作品所处阶段
- 已通过中试推广应用
技术转让方式
- 专利实施许可
作品可展示的形式
- 洛伐他汀产品样品
使用说明,技术特点和优势,适应范围,推广前景的技术性说明,市场分析,经济效益预测
- 技术特点 有机溶剂用量小、能耗低、成本低廉、工艺简便。 适用范围 应用于药厂洛伐他汀以及他汀类原料药的制备。 经济效益预测 经过初步成本估算本作品工艺成本19.5元/kg，不到现有技术实际生产成本的40%。按大型企业300t年产量计算，此工艺每年至少将为企业增加至少上千万的直接利润。
同类课题研究水平概述
- 研究背景 心脑血管疾病已成为人类死亡的主要原因，在我国，其死亡率仅次于癌症，居第二位。他汀类药物在高血脂症方面的应用是一次革命性的里程碑。洛伐他汀具有显著的降血脂效果且副作用较小，当前中国是洛伐他汀第一大出口国。洛伐他汀不仅是原料药，也是某些他汀类的合成中间体，其市场前景仍被广泛看好。 目前洛伐他汀的生产主要采用有机溶剂法，使用大量有机溶媒，对环境和劳动者造成了很大的危害，而且成本较高，收率较低。因此，研究一条环保、经济、节能、简便的洛伐他汀制备工艺具有很好的工业推广价值。 国内外研究现状 东京大学发酵实验室首次报道了制备工艺：(1)发酵液中加入乙酯萃取，浓缩；(2)加苯溶解，过滤；(3)滤液用碱水洗两次；(4)收集水相调PH至3，乙酯萃取两次；(5)合并3和4的有机相，浓缩；(6)苯结晶，丙酮重结晶，干燥即得成品。现有的生产工艺都是在此方法的基础上进行改进，仍存在工艺复杂、收得率低、溶剂用量大的问题，收得率约为70%左右。 国内专利：(1)将发酵液碱化；(2)对滤液用树脂进行吸附提取；(3)浓缩环化结晶；(4)结晶液离心、洗涤、干燥；(5)粗品重结晶，干燥即得成品。在此专利的方法中，工艺虽然简便，但结晶需要大量溶媒，使用大孔吸附树脂需要使用大量的酸碱和水，不能回收利用，对环境污染大。 美国/欧洲专利1：(1)向发酵液中加入适量甲羟戊酸，用磷酸调PH至3.5，冷却至20℃；(2)加入甲苯，55℃搅拌19h；(3)取有机层，用碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗一次，真空干燥；(4)浓缩物用甲苯溶解，结晶，得粗品；(5)用二氯甲烷或丙酮重结晶，干燥即得成品。该方法工艺简便，产品纯度较高，但溶剂毒性较大，不适合工业生产。 美国/欧洲专利2：(1)向发酵液中加入稀硫酸，调PH至2.1，50℃搅拌24h；(2)过滤，滤渣用甲苯提取(3)提取液分别用碳酸氢钠溶液和纯水洗涤，真空低温干燥；(4)得到浓缩液，至低温形成悬浮物；(5)过滤，用冷甲苯洗涤滤饼，干燥即得成品。该方法工艺简便，其洗涤工艺类似本作品产品，但产品纯度低(95%)，溶剂毒性较大，不适合工业生产。 目前，洛伐他汀制备工艺大概可以分为两类：溶剂萃取法和大孔吸附树脂法。这两种方法都会使用大量溶媒，步骤繁多，成本较高、能耗大，收得率在70%～75%。
