基本信息
- 项目名称：
- 药物中间体（R，S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的合成与研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍患者的记忆功能。（R，S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯是奥拉西坦和阿托伐他汀钙的重要中间体，因此以低价、简便、安全的生产工艺来合成（R，S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯就格外重要了。我们以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，用硼氢化钠为还原剂，分别从反应溶剂、反应温度、反应时间、反应浓度等四个方面进行考察，最终得出实验结论。
- 详细介绍：
- 奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍患者的记忆功能。机理研究结果提示，本品可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。奥拉西坦是具有独特的多重作用机制的脑保护剂，治疗脑损伤与改善脑功能同步进行，建立自主生活能力，适用于脑损伤及脑损伤引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。 （R，S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯是奥拉西坦和阿托伐他汀钙的重要中间体，因此以低价、简便、安全的生产工艺来合成（R，S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯就格外重要了。而现有的工业化生产（R，S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的工艺是用氰化钠与环氧氯丙烷反应得到4-氯-3-羟基丁腈，而后与盐酸乙醇溶液反应得到目标产品，此工艺中用到了剧毒氰化钠、盐酸乙醇溶液以及昂贵的钯碳催化剂。 于是我们设计了如下试验，以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，用硼氢化钠为还原剂，分别从反应溶剂、反应温度、反应时间、反应浓度等四个方面进行考察。最终在反应条件为以乙醇为溶剂，在0℃下、10%的浓度、反应2h时还原得到（R，S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的收率最高，经过精馏得到纯度为98%以上的精制品。总收率在70%左右。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 研究的目的：摸索出成本低廉，操作简单，环境友好适合工业化生产的合成4-氯-3-羟基丁酸乙酯的合成方法。 本研究的基本思路： 以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，硼氢化钠为还原剂，乙醇为溶剂来进行还原反应得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯。
科学性、先进性及独特之处
- 1、以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，此原料价廉易得，比现有的工艺所用氰化钠容易购得，且没有毒性。 2、硼氢化钠为还原剂反应条件温和，容易控制。 3、乙醇为溶剂价格便宜，且无毒，回收率高。
应用价值和现实意义
- 奥拉西坦是一种作用于脑干网状结构胆碱能的益智药。国内自1998年上市以来得到了广泛的应用，目前有胶囊剂、注射剂等品种。作为新上市的药品，奥拉西坦原料药合成路线众多，其收率与质量也各不一样。常用4-氯-3-羟基丁酸乙酯来合成。奥拉西坦每年有40亿的制剂销售额，可见其用量之大。所以研究4-氯-3-羟基丁酸乙酯的低廉实用合成方法也就愈加显得迫在眉睫。
学术论文摘要
- 我们以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，硼氢化钠为还原剂，并考察了分别从反应溶剂、反应温度、反应时间、反应浓度等四个方面。最终得出最佳反应条件为以乙醇为溶剂，在0℃下、10%的浓度、反应2h，还原得到（R，S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的收率最高，经过精馏得到纯度为98%以上的精制品。总收率在70%左右。
获奖情况
- 无
鉴定结果
- 申报者学习勤奋，具有较强的动手能力和独立思考问题能力，具有良好的协作能力，所申报情况属实，同意申报。
参考文献
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同类课题研究水平概述
- 目前国内生产（R,S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的合成方法为用氰化钠和环氧氯丙烷反应得到（R,S）-4-氯-3-羟基丁腈，而后在盐酸乙醇溶液中醇解后得到（R,S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯。此方法用到了剧毒氰化钠，对环境不友好，容易发生中毒事故。 国外亦有用硼氢化钠，在四氢呋喃中还原4-氯-乙酰乙酸乙酯得到产品（R,S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的，但此方法用到了价格较高的四氢呋喃，是生产的成本大大提高，且四氢呋喃的沸点较低易挥发，损失严重，所以也不适合工业化生产。 现还有以水为溶剂，以氢气为还原剂来还原4-氯-乙酰乙酸乙酯来合成（R,S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的，但此方法需要高压，对设备要求苛刻，危险性增大，成本也随之增大。
