基本信息
- 项目名称：
- 吡啶与GCLE碘代物在不同溶剂中动力学研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 以GCLE为原料的半合成头孢菌素类抗生素的研究开发已逐渐成为抗生素工业的热点之一。从GCLE出发可制备多种头孢菌素类抗生素，这些药品大多已经实现工业化。本论文研究了以GCLE为起始原料，探索了在不同溶剂体系中GCLE 3-位氯甲基亲核取代反应的特点和规律，对改进现有半合成头孢菌素类抗生素的生产工艺，提高产品质量；并指导第四代产品的生产，促进产品的更新换代，具有一定的指导意义。
- 详细介绍：
- 在半合成头孢菌素类抗生素药物中，头孢他啶的合成方法具有明显的代表性。其3-位取代产物可由GCLE与吡啶的N原子发生亲核取代反应得到。文献报道了以GCLE为起始原料，向3-位引入吡啶进而合成头孢他啶的合成方法，而关于3-氯甲基的亲核取代反应动力学过程的研究报道尚不多见。 为了更好地确定半合成头孢菌素类药物的生产工艺条件，探索GCLE 3-位氯甲基亲核取代反应的特点和规律，制备第三及第四代头孢菌素的重要中间体3-位取代产物，本论文研究了以GCLE为起始原料，探索了在不同溶剂体系中向3-位引入吡啶，制得头孢他啶中间体的动力学过程，确定了反应级数，求出了反应活化能，研究了不同溶剂对各反应的程度及收率影响，对改进现有半合成头孢菌素类抗生素的生产工艺，提高产品质量；并指导第四代产品的生产，促进产品的更新换代，具有一定的指导意义。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 目的：对改进现有半合成头孢菌素类抗生素的生产工艺，提高产品质量；并指导第四代产品的生产，促进产品的更新换代。 基本思路：以GCLE为起始原料，探索了在不同溶剂体系中向3-位引入吡啶，制得头孢他啶中间体的动力学过程，确定了反应级数，求出了反应活化能，研究了不同溶剂对各反应的程度及收率影响，
科学性、先进性及独特之处
- 该研究课题的创新点在于：用GCLE代替7-ACA，通过3-氯甲基的亲核取代反应，引入所需的基团，提高现有产品的质量，促进产品的更新换代。 技术关键在于：GCLE的3-位亲核取代反应；反应条件、溶剂对反应程度的影响及产物的分离条件优化。 独特之处在于：以GCLE为原料的半合成头孢菌素类抗生素是当前抗生素工业的热点，而关于3-氯甲基的亲核取代反应动力学过程的研究报道尚不多见。
应用价值和现实意义
- 通过对吡啶的氮原子与GCLE的3-位氯甲基的亲核取代反应研究，探索其反应的规律及特点，改进现有半合成头孢菌素抗生素的生产工艺，提高产品的质量；并指导第四代产品的生产，促进产品的更新换代。
学术论文摘要
- 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)是生产头孢菌素类抗生素药物的重要中间体；其与 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）相比，头孢母核中 C-3位氯甲基基团具有化学活泼性，可以制备多种头孢菌素类药物。GCLE经碘活化后，与吡啶反应制得7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基头孢-4-羧酸对甲氧苄酯（化合物Ⅰ）的过程是制备头孢他啶药物的关键过程。在由GCLE出发制备3-位含有季氮离子的抗生素药物中，头孢他啶的合成方法具有代表性。文献报道了化合物Ⅰ的合成方法，而关于3-氯甲基的亲核取代反应动力学过程及溶剂效应的研究报道尚不多见。为了更好地确定半合成头孢菌素类药物的生产工艺条件，探索反应特点和规律。通过研究从GCLE出发，经碘化钠活化得到的相应碘代物，再与吡啶反应制备头孢他啶的中间体（化合物Ⅰ）的反应动力学过程，使用高效液相色谱仪监测不同时间在二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯与DMF混合溶剂中化合物Ⅰ的浓度变化，最终确定了反应级数，得出了反应的活化能、指前因子等反应参数，确定了在不同溶剂中亲核取代反应顺序。
获奖情况
- 前期研究成果《7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基头孢-4-羧酸对甲氧苄酯合成及反应动力学》2009.4发表于《中国抗生素杂志》
鉴定结果
- 无
参考文献
- [1] 陈福群. 头孢菌素类药品的进展. 中国药业, 1999,8(8): 61 [2] J. CARAU, W. WILSON, M. WOOD. Four-generation Cephalosporins A Review of Invitro Activity, Phamacokinetics, Pharma-codynamics and Clinical Utility. Clin Microbio Infect, 1997, 3(5): 87 [3] 连小春,青霉素G合成头孢菌素中间体的研究. 中文学位论文库, Y369702 [4] H. A. ALBRECHT, B GEORGE, J.G. CHRISTENSON,et al.Daul-action Cephalosporins Incorporating a 3’-tertiary-amine-linked Quinolone.J Med Chem.1994,(27): 400 [5] K. KOHJIK, K. TAKESHI, T. AYAKO. Cephalosporins Compounds. US 6468995.2002-10-22 [6] 刘姝晶, 陈耀祖. 头孢菌素C3-位功能化及合成中间体的研究进展. 国外医药抗生素分册.1999:20(6) :241
同类课题研究水平概述
- 头孢菌素类抗生素是临床上用于治疗细菌感染所引起疾病的常用药物，目前已发展到第四代。制备头孢菌素所使用的母核主要有三种：7-ACA、7-ADCA、GCLE。现有的头孢类药物大都由这三种母核为原料合成。综合比较上述三种母核，以7-ACA为中间体修饰C-3位及C-7位侧链进行各种头孢菌素的合成,因其C-3位的活性较低,限制了以其为中间体的头孢菌素的生产。而GCLE的C-3位氯甲基基团（C3-CH2Cl) 具有化学活泼性, Cl原子更易被众多的亲核体所取代,活化了许多C-3位的取代反应,方便地制取各种类型的新型半合成头孢菌素。例如头孢唑啉、头孢孟多、头孢他定、头孢替尼等。用GCLE来生产的上述品种具有收率高，工艺简单等优点，如生产头孢唑啉(先锋V号)质量收率明显提高，达51. 66% 。目前临床上使用的有效头孢类抗生素(除头孢噻吩、头孢匹啉、头孢氨噻肟)，以及我国首创使用的头孢硫脒外，它们的C-3位是原7-ACA母核的C-3位醋酸酯)，均是以GCLE为母核，C-3位被各种基团取代的产物。所以与7-ACA和7-ADCA相比，GCLE不仅实现了C-3位的功能改造，而且是以廉价的青霉素为原料，通过化学转化得到了抗菌谱更广，对β-内酰胺酶更稳定的头孢菌素中间体。7位的酰基,3位的酯基经过官能团的修饰,还能形成许多更有实用价值的中间体，如GCLH、ACLH、ACLE等。 目前国内外医药企业对GCLE的市场需求为680吨/年。国内只有几家机构如天津药物研究院、天津信汇制药有限公司、四川抗菌素工业研究所化学制药事业部研发、生产GCLE产品，产品供不应求。成为医药工业的投资重点和结构调整的关键产品。 因此，以GCLE为原料的半合成头孢菌素类抗生素是当前抗生素工业的热点，关于3-氯甲基的亲核取代反应动力学过程的研究报道尚不多见。在半合成头孢菌素类抗生素药物中，头孢他啶的合成方法具有明显的代表性。其3-位取代产物可由GCLE与吡啶发生亲核取代反应得到。该过程为制备头孢他啶的关键过程，本作品探索了该反应的特点和规律，求出了反应级数，确定了反应活化能，对改进现有半合成头孢菌素类抗生素的生产工艺，提高产品质量；并指导第四代产品的生产，促进产品的更新换代，具有一定的指导意义。
