基本信息
- 项目名称：
- 头端延髓腹外侧区γ-氨基丁酸机制参与莫索尼定的中枢降压效应
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 该课题运用多种技术手段，较为全面深入地研究了中枢降压药物莫索尼定的降压效应与RVLM内GABA能突触前和突触后机制的关系，系统地阐明了GABA能机制在中枢降压药物降压效应中的作用和意义。
- 详细介绍：
- 高血压是脑卒中、冠心病等多种心脑血管疾病的重要病因和危险因素，中枢神经系统的一些异常改变在高血压的形成和发展过程中有着不可忽视的作用。因此，研究正常或者高血压状态下中枢神经系统调节血压的机制，对于高血压的防治有着非常重要的意义。 位于脑干的RVLM直接控制外周交感神经的活动，是血压中枢调节的关键部位，同时也是Moxonidine的中枢靶区域。Moxonidine是一种中枢抗高血压药，它通过选择性地作用于1型咪唑啉受体（I1R），从而抑制交感神经活动，降低血压，但其激活1型咪唑啉受体后具体的下游机制尚不清楚。 莫索尼定作用于1型咪唑啉受体后可以抑制RVLM中的神经元，那么它的这种抑制作用是直接的还是间接的？它作用于突出前还是突触后？如果作用于突出前，那么它的抑制效应与RVLM中GABA能突触传递有什么样的关系？ 在本课题中，我们着眼于莫索尼定激活1型咪唑啉受体与GABA能突触传递的关系，通过一系列实验对上述问题进行了探讨：在急性整体动物实验中，本课题首先研究了在RVLM核团中微量注射莫索尼定所产生的心血管效应与GABA受体功能状态之间的关系；同时，还通过细胞记录研究了RVLM中莫索尼定对单个前交感神经元细胞放电的抑制作用与GABA受体功能状态的关系；另外还采用微透析以及高效液相色谱法（HPLC）检测了莫索尼定对RVLM中GABA释放量的影响。在慢性实验中，通过在大鼠侧脑室灌流莫索尼定7天后采用蛋白质免疫印迹法分析了RVLM中GABA受体表达的变化。 在实验中我们得到了如下的实验结果：RVLM中预处理GABAA受体阻断剂bicuculline（5 pmol）或者GABAB受体阻断剂CGP35348（200 pmol）后均可显著削弱微量注射莫索尼定（5 nmol）引起的血压降低、肾交感神经活动抑制效应。在对RVLM中记录到的22个对莫索尼定敏感的前交感神经元给与bicuculline（100 fmol/5 nl）后可显著削弱莫索尼定（100 pmol/5 nl）对细胞放电抑制作用。静脉注射莫索尼定（50 ug/kg）可显著增加RVLM中GABA的释放量。侧脑室灌流莫索尼定可显著上调RVLM中GABAA受体和GABAB受体的表达。 从研究的结果我们可以得出结论：RVLM中的GABA机制参与莫索尼定降低血压和抑制交感神经活动的效应。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 在RVLM水平上进行交感神经活动的调控研究对高血压病的防治策略具有重要意义。中枢性抗高血压药莫索尼定的降压作用是通过激活头端延髓腹外侧区的I1咪唑啉受体产生的。本研究旨在探究RVLM中GABA机制在介导莫索尼定心血管效应中的作用。本课题分别从药物的急性作用的慢性作用两个角度出发进行了较为严密的实验设计，研究了莫索尼定的心血管效应与RVLM内GABA这种神经递质的数量和其作用的受体之间的关系。
科学性、先进性及独特之处
- 1.在RVLM水平上进行交感神经活动的调控研究对高血压病的防治策略具有重要意义。 2.心血管活动调控研究是心血管领域的重点内容之一，目前对中枢高血压机制仍不清楚，而本研究探索抑制性氨基酸机制在中枢降压机制中的作用，为中枢降压机制提供新的理论内容。 3.本课题全面地研究莫索尼定对RVLM内GABA能突触前和突触后机制的改变，系统地阐明了GABA能机制在莫索尼定中枢降压机制的作用和意义
应用价值和现实意义
- 本项目明确了咪唑啉样药物中枢抗高血压机制的具体途径和特点，为中枢抗高血压机制提供了新的内容，对研制和开发新一代中枢抗高血压药物具有十分重要的理论价值和实用意义。
学术论文摘要
- 目的：中枢抗高血压药莫索尼定的降压作用通过激活RVLM的I1咪唑啉受体产生。本课题探究RVLM中GABA机制在介导莫索尼定心血管效应中的作用 方法：急性动物实验研究微量注射莫索尼定产生的心血管效应与GABA受体功能状态的关系；细胞记录研究莫索尼定对单个前交感神经元放电抑制与GABA受体功能状态的关系；微透析和高效液相色谱法检测莫索尼定对GABA释放量的影响。慢性实验经大鼠侧脑室灌流莫索尼定7天后采用蛋白质免疫印迹法分析GABA受体表达的变化 结果：预处理GABAA受体阻断剂bicuculline 5 pmol或GABAB受体阻断剂CGP35348 200 pmol后均显著削弱莫索尼定5 nmol引起的血压降低、肾交感神经抑制效应。对记录到的22个莫索尼定敏感的前交感神经元给与bicuculline 100 fmol后可显著削弱莫索尼定100 pmol抑制细胞放电的作用。静脉注射莫索尼定50 ug/kg显著增加GABA的释放。侧脑室灌流可显著上调GABAA和GABAB受体表达 结论：RVLM中GABA机制参与莫索尼定降低血压、抑制交感神经活动的效应
获奖情况
- 该论文于2010年9月1日被SCI收录期刊《Cardiovascular Research》（影响因子5.8分）接收，2010年9月9日在线发表，正式印刷版发表于《Cardiovascular Research 》2011年第89卷，473-481页。
鉴定结果
- Cardiovasc Res杂志组织的世界范围同行专家审稿通过同意正式发表此项研究。
参考文献
- 论文可通过美国NIH医学专业检索系统（PubMed）检索（PMID: 20829217）。
同类课题研究水平概述
- 中枢降压机制的深入研究是防治高血压策略研究的重要内容之一，鉴于RVLM在交感神经调控中的重要性，本研究在RVLM水平上对中枢降压效应与抑制性氨基酸机制之间的关系，为中枢降压机制提供了重要的理论内容。 RVLM神经元的基础活动取决于其兴奋性和抑制性机制的平衡关系，以往更多的研究集中在兴奋性氨基酸机制在介导中枢降压机制中的作用，而对GABA能机制研究不多。但RVLM内GABA能机制的抑制是高血压等心血管疾病交感神经兴奋性增强的主要机制，因此有效地激活GABA能机制是防治高血压的一个重要策略，但目前国内外都没有研究显示在RVLM水平上GABA机制的功能与中枢降压机制的关系，因此本项目具有较高创新性。 在实验设计方面，我们通过分子生物学、麻醉动物模型、慢性脑室给药、电生理学（细胞外记录）、微透析等技术手段，系统地研究了中枢降压药物莫索尼定对RVLM内GABA能突触传递的作用，并阐明了GABA能机制在中枢降压机制中的意义。 研究论文经国际同行专家审稿并通过并正式发表在心血管研究的专业期刊Cardiovasc Res上。
