基本信息
- 项目名称：
- 肝细胞肝癌患者中血清乙酰肝素酶与微血管侵袭的关系
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 利用临床流行病学思路，采用巢式病例对照方法，证实血清乙酰肝素酶水平与肝细胞肝癌临床病理特性呈显著相关，与肿瘤乙酰肝素酶的表达呈正相关，高乙酰肝素酶患者的微血管侵袭率明显高于低乙酰肝素酶，还证明了高乙酰肝素酶患者的术后无复发时间、复发率和1.5年无病生存率等均明显劣于低乙酰肝素酶患者。得出了血清乙酰肝素酶被证实是肝细胞肝癌的独立预测因子的结论，为肝细胞肝癌的靶向治疗药物的研发提供新的参考。
- 详细介绍：
- 肝细胞肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，高复发率和高转移率是其预后差的最主要原因。目前，有大量文献表明，肿瘤患者的血清乙酰肝素酶水平和肿瘤乙酰肝素酶表达有密切相关，但其中的明确机制以及乙酰肝素酶与疾病预后的关系仍不十分清楚。 本课题组在对肝细胞肝癌患者的临床信息和实验室检查的资料收集的基础上，利用临床流行病学的设计思路，采用巢式病例对照研究的方法，从临床病理学参数、实验室检测指标、病理学染色等多个方面对血清乙酰肝素酶与肝细胞肝癌的预后的关系进行了详细的论证说明。在肝细胞肝癌组和健康对照组的基线保持一致的前提下，在不同临床特征组间进行Mann- Whitney检验，证实了血清乙酰肝素酶水平与肝细胞肝癌重要的临床病理特性呈显著相关，包括肿瘤的大小，TNM分期，纤维囊的存在，门静脉侵袭等。采用Spearman相关性检验，证实了血清乙酰肝素酶的水平与肿瘤乙酰肝素酶的表达呈正相关。再者，我们把血清乙酰肝素酶水平高于91.4 U/mL，称为高乙酰肝素酶的患者，相反则低乙酰肝素酶的患者；采用了χ2检验，证实了高乙酰肝素酶的患者的微血管侵袭率明显高于低乙酰肝素酶患者。通过绘制累积无病生存曲线进一步说明，在高乙酰肝素酶患者中，术后无复发时间、复发率和1.5年无病生存率等指标均明显劣于低乙酰肝素酶患者。 经科学的随访和统计学分析，血清乙酰肝素酶被证实是肝细胞肝癌的独立预测因子，为肝细胞肝癌的靶向治疗药物的研发提供新的参考。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 创作目的：针对目前肝细胞肝癌的发病率高，治疗和预后差这一世界性难题，寻找评估肝细胞肝癌患者预后的特异性指标，探索肝细胞肝癌治疗的新靶点。 基本思路：本作品将课题组采用流行病学的设计思路和统计方法，从临床病理学资料分析、实验室监测指标、标本免疫染色等多个方面，揭示了血清乙酰肝素酶与肿瘤微血管侵袭的显著相关性，通过进一步随访，证实了血清乙酰肝素酶为肝细胞肝癌预后的独立预测因素。
科学性、先进性及独特之处
- 科学性：采用临床流行病研究的设计思路，通过从临床病理特性、实验室相关检查和标本免疫组化的染色等方法验证了两者的相关性。 先进性：本作品为国内外首次报道患者血清乙酰肝素酶与肝细胞肝癌预后相关性，为疾病的治疗提供了新的靶点。 独特之处：本作品采用巢式病例对照研究验证了血清乙酰肝素酶与肝细胞肝癌的相关性，为其它肿瘤预后的研究提供了方法学参考。
应用价值和现实意义
- 经统计学分析和临床评价综合发现，血清乙酰肝素酶的过度表达与肝细胞肝癌的血管侵袭生长呈正相关，之后的随访表明，血清乙酰肝素酶的高表达是影响患者的预后的一个独立预测因素。这些均表明，血清乙酰肝素酶在肝细胞肝癌的复发和转移中扮演重要角色。另外，本作品为进一步研究其相关机制，针对机制研发治疗肝细胞肝癌的靶向药物提供重要参考。
学术论文摘要
- 通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定，肝细胞肝癌组（n=92）的血清乙酰肝素酶的水平（均值，91.4 U/mL）明显高于健康对照组（n=19）。在肝细胞肝癌组中，被描述为巨大肿瘤（>5cm）、肿瘤的中晚期（TNM分期：III 到 IV级）、不存在肿瘤纤维囊、门静脉侵袭的患者中血清乙酰肝素酶的水平明显高于其他肝细胞肝癌患者。在92例肝细胞肝癌患者中，血清乙酰肝素酶的水平与肿瘤乙酰肝素酶的表达呈正相关。有53例肝细胞肝癌患者进行了肿瘤切除术治疗，其中有18例患者的血清乙酰肝素酶水平高于91.4 U/mL，称为高乙酰肝素酶的患者，另35例则称为低乙酰肝素酶的患者；进一步研究发现，高乙酰肝素酶的患者的微血管侵袭率明显高于低乙酰肝素酶患者(14/18 vs 10/35；P = .001)。 所以，血清乙酰肝素酶和血管内皮生长因子被证实是肝细胞肝癌的独立预测因子。在高乙酰肝素酶患者中，术后无复发时间（8.7m，4.1-22.9 m)，复发率(72% [13/18])，1.5年无病生存率(29.7%)等指标均明显劣于低乙酰肝素酶患者。
获奖情况
- 1.本作品主要内容以共同第一作者发表在2010年的美国临床病理协会重要期刊American Journal of Clinical Pathology第134卷中以论著形式刊登，该期刊为英文SCI收录期刊，其2009年的影响因子为2.473。 2.本作品部分内容以共同第一作者发表在2010年美国外科医师协会重要期刊world journal of surgery第34卷上，该杂志为英文SCI收录期刊，2009年影响因子为2.696。 3、2011年2月获得第十二届我校“挑战杯”课外学术科技作品竞赛一等奖 4、2011年6月获得第十二届“挑战杯”重庆市大学生课外学术科技作品竞赛特等奖 5、获得重庆市普通高校2008-2009学年度“科学技术创新先进个人”称号
鉴定结果
- 血清乙酰肝素酶与肝细胞肝癌临床病理特征呈显著相关，与肿瘤乙酰肝素酶表达呈正相关,是肝细胞肝癌的独立预测因子。高乙酰肝素酶患者的预后相关指标劣于低乙酰肝素酶,其微血管侵袭率高于低乙酰肝素酶。
参考文献
- [1] Lu X, Zhao H, Yang H, et al. A prospective clinical study on early recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Surg Oncol. 2009;100:488-493 [2]Fux L, Ilan N, Sanderson RD, et al. Heparanase: busy at the cell surface. Trends Biochem Sci. 2009;34:511-519. [3] Liu CJ, Lee PH, Lin DY, et al. Heparanase inhibitor PI-88 as adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma after curative resection: a randomized phase II trial for safety and optimal dosage. J Hepatol. 2009;50:958-968 [4]Lerner I, Baraz L, Pikarsky E, et al. Function of heparanase in prostate tumorigenesis: potential for therapy. Clin Cancer Res. 2008;14:668-676 [5]Khasraw M, Pavlakis N, McCowatt S, et al. Multicentre phase I/II study of PI-88, a heparanase inhibitor in combination with docetaxel in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer.Ann Oncol. 2010;21:1302-1307.
同类课题研究水平概述
- 目前，许多研究表明，恶性肿瘤的转移和复发与微血管侵袭之间存在密切关系，Sumie等研究表明微血管侵袭可能是无复发生存率的独立危险因素和疾病特异性生存率的独立预测因素。再者，大量的肿瘤学研究表明，血清乙酰肝素酶水平和乙酰肝素酶的表达在许多恶性肿瘤中显著高于正常或非恶性组织，如结肠癌，胃癌，食道癌，肝癌，胰腺癌，宫颈癌，前列腺癌和黑色素瘤。但是，目前没有文献报道，肝细胞肝癌患者中血清乙酰肝素酶与微血管侵袭的相关性。 Sato等研究发现，在结肠直肠癌患者中，乙酰肝素酶的表达与相关的临床病理参数，如浆膜侵犯、静脉侵犯和肝转移质检存在一定相关性。Bowie等对子宫颈癌的研究表明，乙酰肝素酶的RNA与进展期肿瘤，淋巴血管间隙侵犯，和微血管计数等有显著相关性。但目前尚没有在肝细胞肝癌中，血清乙酰肝素酶与相关的临床病理参数相关性的研究。 VEGF是目前比较公认的微血管侵袭的一个独立的预测因素。许多基础研究提示乙酰肝素酶与VEGF的水平呈正相关，并且阐明乙酰肝素酶可能是通过诱导环氧合酶-2或者释放细胞外基质血管源性生长因子来参与微血管的侵袭。Rohloff等报道了在胰腺癌患者中，乙酰肝素酶正常组无复发生存时间显著高于乙酰肝素酶过量组的患者；另外，一项大肠癌的研究表明，乙酰肝素酶正常的肿瘤患者的5年生存率显著高于乙酰肝素酶表达过量的患者。但针对在肝细胞肝癌患者中，没有关于乙酰肝素酶作为预测患者预后的独立因子的研究。
