基本信息
- 项目名称：
- 前沿抗氧化应激医学治疗手段的探索——活体特异性有机过氧化物生物传感器的开发与应用
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 抗药性细菌感染、2型糖尿病、组织器官损伤等与氧化应激有关的疾病在我国有着重大的研究价值与紧迫性，有机过氧化物在这些疾病的发病过程中有至关重要的作用，但其具体机制并不清楚。本研究针对这一实际问题，在国际上首次开发出了一种可在生物体内特异性检测有机过氧化物的生物传感器OHSer，并利用它揭示了以上疾病的关键机制，提出了可实际应用的创新性抗氧化应激治疗手段，对解决这些医学难题提供了极重要的指导。
- 详细介绍：
- 抗药性细菌感染、2型糖尿病、组织器官损伤等与氧化应激有关的疾病作为国际公认的医学难题，在我国有着重大的研究价值与紧迫性，给国家带来了巨大的经济损失和沉重的社会负担。以有机过氧化物为代表的活性氧化合物在这些疾病的发病过程中有着至关重要的作用，但由于目前国际上没有一种能够在体内特异性检测有机过氧化物的方法，对这些疾病具体机制的研究目前仍处于困境之中。本研究针对这一实际问题，利用前沿的化学生物学技术，在国际上首次开发出了一种可在生物体内特异性检测有机过氧化物的生物传感器OHSer，并通过多种表征手段证明了它的优异特性。之后本研究又利用OHSer揭示了上述几种疾病发病过程中的关键机制，提出了可实际应用的创新性抗氧化应激治疗手段，对解决这些世界性的医学难题提供了极其重要的指导。本研究的部分内容已经以第一作者身份发表于化学领域的顶级期刊《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society，JACS，影响因子IF=8.58)。同时，本工作还受到了多方媒体关注，在科学网、北京大学新闻网、北京分子科学国家实验室主页与北京大学化学与分子工程学院主页上均有相关报道。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 本作品旨在揭示目前在我国有着重大研究价值与紧迫性的疾病：抗药性细菌感染、2型糖尿病、组织器官损伤的发病机制，并以其共同的一类关键信号分子——有机过氧化物为研究点，通过先进的化学生物学手段构建可在生物体内特异性检测这类分子的生物传感器OHSer。之后我们要利用OHSer在不同的模式生物中对以上疾病的作用机制进行详细研究，在阐明有机过氧化物关键作用的基础上，提出针对治疗方案，以解决这些世界性医学难题。
科学性、先进性及独特之处
- 本作品综合了化学、生物学、医学等多个学科的前沿研究成果，利用基因工程、蛋白质工程、细胞学、动物学、病理学等领域的先进手段，从分子水平开始由下至上地对三种在我国有着重大研究价值与紧迫性的疾病进行了系统研究与阐述，揭示了其分子机理并提出了针对性的创新型治疗方案。这种以需求为导向，将基础科学与实际应用紧密结合的研究方式也极具借鉴价值。总之，本作品的研究目的、手段、成果与意义均具有极高的科学价值与先进性。
应用价值和现实意义
- 本研究对阐明许多重大疾病机理具有极其重要的意义。利用我们构建的生物传感器OHSer，对三种氧化应激疾病进行的细致研究与提出的可实际应用的创新抗氧化应激治疗手段，对解决这些医学难题提供了极重要的指导。同时，OHSer还可进一步用于神经退行性疾病、多种癌症、人体衰老疾病的研究与治疗中，有着广泛的适用性与重要的启迪作用。总之，本研究成果对学术研究、产业发展有着积极影响，具有卓越的实际应用价值与现实意义。
学术论文摘要
- 本作品对目前危害人类的几类重大疾病：抗药性细菌感染、2型糖尿病、组织器官损伤等进行了深入研究，发现了其产生机制中一类共同的关键信号分子，有机过氧化物。鉴于国际上目前仍没有一种在体内可特异性检测有机过氧化物的方法，本文作者利用先进的化学生物学手段，首次通过理性设计与实验研究构建了一种可在生物体内特异性检测这类信号分子的生物传感器，OHSer。同时，本文作者利用这种具有优异特性的OHSer传感器，在不同的模式生物中对以上几种疾病的作用机制进行了详细的探究，在阐明有机过氧化物的关键作用基础上，更进一步分别提出了针对三种疾病的创新治疗方法。总之，本研究成果不仅提出了一种具有广泛适用性的构建新型生物传感器的方法，还将利用此方法开发的OHSer传感器应用于新型前沿抗氧化应激医学治疗方法的开发中，无论从基础理论层面还是从社会实用价值角度都具有极其重大的意义。
获奖情况
- 1.本研究的部分内容（英文）已经以第一作者身份发表在美国化学会（The American Chemical Society, ACS）的《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society, JACS)。[Boxuan Simen Zhao（赵伯譞）, et al. A Highly Selective Fluorescent Probe for Visualization of Organic Hydroperoxides in Living Cells, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132 (48), pp. 17065–17067] 该刊物作为化学领域的顶级期刊，已被国际科学文献索引（SCI）权威检索收录，影响因子为8.58。 2.本工作在发表之后受到多方媒体关注，在科学网、北京大学新闻网、北京分子科学国家实验室主页与北京大学化学与分子工程学院主页上均有相关报道。 3.研究内容的部分以摘要的形式在2010年参与了 “北京大学学生科技年会”。作者在会上作了口头报告，同时文章的部分内容被作为会议展板供与会代表参观。 4.研究内容的部分以展板的形式在2011年参与了清华大学结构生物学中心举办的国际学术会议“Frontier of protein science”，供与会代表参观。
鉴定结果
- JACS审稿意见： 意义: 高 新颖性: 极高（前5%） 广泛兴趣: 高 学术表现: 高
参考文献
- 1.Winterbourn, C. C. Nat. Chem. Biol. 2008, 4, 278. 2.Giorgio, M.; Trinei, M.; Migliaccio, E.; Pelicci, P. G. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007, 8, 722A. 3.Wang, W.; et al. Cell 2008, 134, 279. 4.Oh, S. Y.; Shin, J. H.; Roe, J. H. J. Bacteriol. 2007, 189, 6284. 5.(a) Kojima, H.; Nakatsubo, N.; Kikuchi, K.; Kawahara, S.; Kirino, Y.; Nagoshi, H.; Hirata, Y.; Nagano, T. Anal. Chem. 1998, 70, 2446. (b) Sun, Z. N.; Liu, F. Q.; Chen, Y.; Tam, P. K. H.; Yang, D. Org. Lett. 2008, 10, 2171. (c) Lim, M. H.; Xu, D.; Lippard, S. J. Nat. Chem. Biol. 2006, 2, 375. 6.Belousov, V. V.; Fradkov, A. F.; Lukyanov, K. A.; Staroverov, D. B.; Shakhbazov, K. S.; Terskikh, A. V.; Lukyanov, S. Nat. Methods 2006, 3, 281.
同类课题研究水平概述
- 活性氧自由基（ROS）引起的细胞损伤一直以来都被公认为是引起包括癌症、糖尿病等人类慢性疾病的主要原因之一。对于同有机过氧化物密切相关的疾病研究中，氧化应激作为一种共同机制开始受到人们越来越多的关注。目前对氧化应激的研究尚处于一种笼统而模糊的阶段，只是大致地研究具有氧化性的ROS这一个大家族的整体作用，并未细致地对不同种类的ROS进行区分，因此开发针对性治疗方案的进展也仍处于一种迟滞的状态，急需一系列具有对不同种类ROS有特异性的探针以实现研究的快速推进。 目前人们已发现许多可相互转换的活性氧自由基状态会对细胞造成不同的巨大影响。例如，过氧化氢经常可诱导短期的细胞压力，而由有机过氧化物（Organic hydroperoxides，OHPs）引起的刺激则相对来说效果更持久。最近数年研究者已成功开发了许多不同的荧光探针并实现了对这些高活性分子的选择性检测。这种方法已经大大促进了我们对特定类型的活性氧化合物生理作用的研究，特别是对过氧化氢（H2O2）这种最常见的活性氧化合物。一种名为Hyper的基因编码的过氧化氢荧光传感器，正是众多探针中性能特别优越的一个。这种探针能够实现活体原位可逆性对过氧化氢的检测，在许多研究工作中都起到了不可或缺的作用。另一种对过氧化氢特异性检测的有效方法是通过硼介导的脱保护基产生荧光的反应，这使得人们能够对过氧化氢进行高选择性和灵敏度的荧光检测。不过，目前还没有人报道类似的用于选择性检测有机过氧化物的可视化荧光探针。有机过氧化物作为一种高活性的ROS形式，可以使得脂质快速过氧化，导致心血管疾病。同时也有人指出，过量OHPs引起多种慢性疾病的发病机制同H2O2与的类似机制相差很大。然而目前缺乏一种可以在细胞对OHPs进行选择性检测的探针这使得人们很难阐明在分子水平上OHPs的职能作用。最后，由于某些类型的活性氧化合物可以产生有利的影响这一事实也逐步被人们所认识，因而开发一种用于检测活细胞中有机过氧化物信号与稳态的探针有着十分重要的意义。
