基本信息
- 项目名称：
- 溶血磷脂酸（LPA）受体表达与动脉硬化之间关系研究的一种探索
- 来源：
- 第十一届“挑战杯”国赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 通过制作动脉硬化动物模型的方法研究LPA受体在模型动脉平滑肌细胞中表达的变化来研究LPA促动脉硬化机制。
- 详细介绍：
- 选择日本雪兔作为模型动物，通过喂养高脂饲料制作模型，对照组喂养正常饲料。通过主动脉肉眼观察，病理切片光镜观察和测定血液生化指标验证模型制作成功。根据已测序动物的LPA受体基因序列设计引物，克隆得到各受体基因。并用荧光实时定量PCR技术测定各受体mRNA表达。结果发现促进性受体LPA1表达增加，而抑制性受体LPA2表达减少，这种受体表达的改变是动脉硬化的一种病态。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 目 的：通过确定动脉硬化模型动物LPA受体表达来阐明动脉硬化作用的一种崭新的机理，从而在动脉硬化治疗战略中提出新的小分子靶标。 基本思路：通过动脉硬化模型动物LPA受体表达与正常组之间比较，在个体水平上证明LPA是来源于低密度脂蛋白的促动脉硬化的重要活性脂质。
科学性、先进性及独特之处
- 我们通过制作动脉硬化动物模型，试图在个体水平上研究LPA受体的表达异常在动脉硬化病变中的作用。这一课题正式立项，被国家自然科学基金本科生能力提高指南项目资助。研究室在生理活性脂质的受体介导信号通路与疾病之间关系的研究领域中具国际同步水平，支撑着我们研究小组的工作。使用动脉硬化模型动物来研究LPA受体表达规律方面，目前还没有报道，尤其是脂质受体是小分子靶标，对动脉硬化治疗药物开发中具有重要意义。
应用价值和现实意义
- 该研究在基础理论方面，阐明生理活性脂质的调控机理具有重要的理论价值；在健康管理方面和确立动脉硬化治疗战略以及研发其治疗药物中提出新的思维。
学术论文摘要
- 摘要：具有促使血管平滑肌细胞增殖与迁移活性的物质，均可加速动脉硬化的进程。高水平的低密度脂蛋白和低水平的高密度脂蛋白均会促进动脉粥样硬化的病理过程。现阶段的研究证明，氧化型低密度脂蛋白、溶血磷脂酸和溶血磷脂酰胆碱可以刺激平滑肌细胞的增殖、迁移，这一作用被LPA受体LPA1拮抗剂（如Ki16425）所抑制。认为高浓度存在于氧化型低密度脂蛋白中的LPC转化为LPA后，再通过其某些特定的LPA受体（共有5个受体LPA1-5）刺激血管平滑肌细胞的增殖与迁移。该研究中，我们制作动脉硬化模型动物（雪兔），测定LPA的3个受体（LPA1，LPA2，LPA3）的基因表达量，与正常组进行比较发现促进性受体LPA1的表达量增加，抑制性受体LPA2的表达量减少，而LPA3的表达量无显著差异。说明促进性受体表达的增加和抑制性受体表达的减少是动脉硬化一种分子机制。并提示，LPA1受体是一个小分子药物靶标，其拮抗剂是治疗动脉硬化症的一种潜在的药物。
获奖情况
- 无
鉴定结果
参考文献
- 1.Damirin A, Okajima et al. Role of Lipoprotein-associated Lysophospholipids in Migratory Activity of Coronary Artery Smooth Muscle Cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Jan 19 2.Hama K, Aoki J, Arai H.et al. Lysophosphatidic Acid and Autotaxin Stimulate Cell Motility of Neoplastic and Non-neoplastic Cells through LPA1. J Biol Chem.;279(17):17634-9. 2004 Apr 23 3.麻春杰,阿拉坦高勒,博•格日勒图等；毕茇宁对动脉粥样硬化家兔主动脉lox-1和vcam-1基因表达的影响，《中国药学杂志》2008.6
同类课题研究水平概述
- 现已普遍认为，促使血管平滑肌细胞增殖与迁移活性的物质，均可加速动脉硬化的进程。高水平的低密度脂蛋白（LDL）和低水平的高密度脂蛋白(HDL)会导致动脉粥样硬化。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是引发和促进动脉粥样硬化的重要因子。高浓度存在于ox-LDL中的溶血磷脂酰胆碱（LPC）作为ox-LDL作用的媒介物，能够刺激血管平滑肌细胞增殖与迁移，而其作用机理却不清楚。溶血磷脂酰胆碱（LPC）能够被Autotaxin或磷脂酶D催化成为溶血磷脂酸（LPA），LPA是一种在体内具有广泛生物学功能的生理活性脂，能够刺激血管平滑肌细胞（SMCs）的增殖和迁移，该研究室发现Autotaxin基因在血管平滑肌细胞中大量表达，由此可以推断在LDL促进血管平滑肌细胞增殖与迁移是通过LPC/LPA，LPA 受体信号途径进行的。同时，发现LPC诱导血管平滑肌细胞DNA合成与迁移的作用能够被LPA拮抗剂所抑制，这进一步证实了我们的理论。目前发现LPA受体共有5个受体，为LPA1/EDG-1、LPA2/EDG-4、LPA3/EDG-7、LPA 4/GPR23、LPA5/EDG-8，最近发现LPA1能够刺激细胞迁移，LPA2与LPA3则抑制细胞迁移。 如上述，该研究是课题组指导教师国家自然科学基金项目科研课题的分支内容。在这基础上，我们研究小组，又通过制作动脉硬化模型动物，试图在个体水平上研究LPA受体的表达异常在动脉硬化病变中的作用。这一课题正式立项，已被国家自然科学基金本科生能力提高指南项目资助。我们生化与细胞信号转导研究室在生理活性脂质的受体介导信号通路与疾病之间关系的研究领域里具国际同步水平，多次在国际权威的学术刊物上发表论文，并与国际知名研究所-日本群马大学分子与细胞调节研究所建立了国际合作关系。有关使用动脉硬化模型动物来研究LPA受体表达规律方面，目前还没有报道，尤其是脂质受体是小分子靶标，对动脉硬化治疗药物开发中具有重要意义，显示出我们研究的独特之处。LPA受体基因序列测定不仅丰富了基因库，而且还提高了动脉硬化日本雪兔模型的应用价值。
