基本信息
- 项目名称：
- 肿瘤模拟表位疫苗的开发与应用
- 来源：
- 第十一届“挑战杯”国赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 科技发明制作A类
- 简介：
- 本发明可以用来制备肿瘤治疗性多肽疫苗，可用于治疗表达NY-ESO-1抗原的多种肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤等，由本发明制备的疫苗可有效抑制上述肿瘤的生长，延长肿瘤病人存活时间。本发明以肿瘤抗原表位为基础，在对其结构认识的基础上对其进行了优化改造，是国际上首个从T细胞受体角度对表位进行改造的肿瘤模拟抗原表位疫苗。本发明采用反向疫苗学结合计算机辅助疫苗设计的技术策略，大大缩短了疫苗开发的时间，也将疫苗的功能由预防扩展到治疗。
- 详细介绍：
- 本项目是基于NY-ESO-1157-165抗原表位应用生物信息学技术辅助设计的模拟表位多肽疫苗，该疫苗打破传统的以锚着残基为改造对象的研究策略，我们的研究发现，对该表位非锚着残基进行改造后获得的激动肽可以打破肿瘤免疫耐受状态，上调特异性免疫应答水平，产生明显的抑瘤效果。同时，本项目开发中建立的模拟表位预测方法适用于其他抗原CTL表位的计算机辅助改造，可为治疗性多肽疫苗的设计和研究提供有用的工具，能够指导后续实验，减少肽合成与功能实验的工作量，降低研究成本，加快研究进度。
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作品专业信息
设计、发明的目的和基本思路、创新点、技术关键和主要技术指标
- 本项目运用反向疫苗学技术结合计算机辅助疫苗设计技术对肿瘤抗原表位NY-ESO-1157-165进行了非锚着残基的替换，该疫苗打破传统的以锚着残基为改造对象的研究策略，获得了国际上第一个以TCR位点为改造对象的模拟表位疫苗。 通过改造抗原表位NY-ESO-1157-165，提高其与MHC-I类分子形成的复合物和TCR结合的能力，于体外实验中证实了这一改变可大大增强肿瘤免疫应答，从而更好地阐述了Peptide-MHC-TCR三元复合体在细胞免疫应答中的核心地位，揭示了免疫识别的基础，为肿瘤疫苗的设计提供了新思路。本项目通过对T 细胞库谱（repertoire）TCR的结构分析，将基于肽MHC两分子复合物结构的分子设计发展为基于TCR/pMHC三分子复合物结构的分子设计，再次设计优化模拟抗原，筛选获得高效的可打破肿瘤免疫耐受的新型肿瘤治疗性疫苗。 本研究结合临床病例，进一步验证了候选肽的有效性。同时，利用TCR Vβ抗体、PCR-SSP技术、单细胞RT-PCR技术和TCR CDR3 spectratyping技术比较分析病人天然CD8+ T细胞库、天然肽和改造肽免疫后获得的特异性CTL库，从分子水平深入分析了改造肽引起交叉识别，打破免疫耐受的机制，为肿瘤治疗性多肽疫苗设计提供新的理论基础和技术路线。
科学性、先进性
- 本项目是基于NY-ESO-1抗原表位应用反向疫苗学技术结合计算机辅助疫苗设计技术开发的模拟表位多肽疫苗，该疫苗打破了传统的以表位锚着残基为改造对象的研究策略，我们对该表位的非锚着残基进行改造后获得的激动肽可以打破肿瘤免疫耐受状态，上调特异性免疫应答水平，产生明显的抑瘤效果。本项目开发中建立的模拟表位预测方法适用于其他抗原表位的计算机辅助改造，可为治疗性多肽疫苗的设计和研究提供有用的工具，能够指导后续实验，减少肽合成与功能实验的工作量，降低研究成本，加快研究进度。
获奖情况及鉴定结果
- 无
作品所处阶段
- 实验室阶段
技术转让方式
- 无
作品可展示的形式
- 图片
使用说明,技术特点和优势,适应范围,推广前景的技术性说明,市场分析,经济效益预测
- 本发明可用以单独制备治疗性多肽疫苗，也可与其他抗肿瘤药物或其他肿瘤抗原表位联合应用，用于制备特异性靶向治疗药物。本发明单独制备疫苗时，可用于表达该抗原的如卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤等多种肿瘤的治疗，适用人群占所有肿瘤患者的近10%，适用范围巨大，本发明已完成临床前研究，若能完成临床试验并推向市场，每年将有近百万人从中受益，市场前景达数亿元人民币。
同类课题研究水平概述
- 当前国内外同类课题，多直接以抗原表位设计疫苗，或者对表位的锚着残基进行氨基酸替换来设计疫苗，虽然已有不少进入临床，大多均因抑瘤效果不好而终止，本项目运用反向疫苗学技术结合计算机辅助疫苗设计技术对肿瘤抗原表位NY-ESO-1157-165进行了非锚着残基的替换，该疫苗打破传统的以锚着残基为改造对象的研究策略，获得了国际上第一个以TCR位点为改造对象的模拟表位疫苗。 通过改造抗原表位NY-ESO-1157-165，提高其与MHC-I类分子形成的复合物和TCR结合的能力，于体外实验中证实了这一改变可大大增强肿瘤免疫应答，从而更好地阐述了Peptide-MHC-TCR三元复合体在细胞免疫应答中的核心地位，揭示了免疫识别的基础，为肿瘤疫苗的设计提供了新思路。本项目通过对T 细胞库谱（repertoire）TCR的结构分析，将基于肽MHC两分子复合物结构的分子设计发展为基于TCR/pMHC三分子复合物结构的分子设计，再次设计优化模拟抗原，筛选获得高效的可打破肿瘤免疫耐受的新型肿瘤治疗性疫苗。 本研究结合临床病例，进一步验证了候选肽的有效性。同时，利用TCR Vβ抗体、PCR-SSP技术、单细胞RT-PCR技术和TCR CDR3 spectratyping技术比较分析病人天然CD8+ T细胞库、天然肽和改造肽免疫后获得的特异性CTL库，从分子水平深入分析了改造肽引起交叉识别，打破免疫耐受的机制，为肿瘤治疗性多肽疫苗设计提供新的理论基础和技术路线。
