基本信息
- 项目名称：
- 抗结核药物靶标发现与新型抗结核药物设计
- 来源：
- 第十一届“挑战杯”国赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 科技发明制作A类
- 简介：
- 结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌，对人类健康造成了极大威胁。结核分枝杆菌对已有药物的抗性及潜伏性感染能力是当今治疗结核病所面临的两大重要挑战。因次，寻找新的药物靶标、设计新型抗结核药物已成为当前控制结核病的重要策略之一。蛋白质相互作用网络可为分析病原菌感染与致病的分子机理以及发现新的药物靶标提供重要线索。本研究使用生物信息学方法构建了一个结核分枝杆菌全局性的蛋白质-蛋白质相互作用网络。通过对网络的分析，鉴定了一个与药物抗性相关的金属β内酰胺酶。特别是发现了一个新的可能参与结核分枝杆菌潜伏性感染的信号蛋白Rv1354c。进一步我们运用计算机辅助药物设计方法完成了针对Rv1354c的候选化学药物筛选，筛选出了10个潜在的能够抑制其酶活性的化学小分子。这些研究成果可为结核病的控制提供新的思路，在新型抗结核药物研发上具有广阔的应用前景。
- 详细介绍：
- 结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌，对人类健康造成了极大威胁。结核分枝杆菌药物抗性菌株的出现以及潜伏性感染能力是治疗结核病所面临的两大重要挑战。因此，深入探究结核分枝杆菌产生药物抗性以及潜伏性感染的分子机理、发现新的抗结核药物靶标、开发新型抗结核药物已成为控制结核病的重要策略之一。 蛋白质相互作用网络可为了解各种细胞活动特别是病原菌的致病机理提供重要线索，同时蛋白质相互作用网络也是发现新药物靶标的一个有效工具。在本研究中，我们设计了一种用于预测蛋白质相互作用的生物信息学方法：同源蛋白质映射，并开发了实现该算法的相关程序。我们首先将这种方法应用于预测结核分枝杆菌的蛋白质相互作用网络，构建了一个包含738个蛋白质和5639个相互作用的结核分枝杆菌全局性蛋白质相互作用网络。在对网络的分析中，我们鉴定了一个与药物抗性相关的金属β内酰胺酶。特别是发现了一个新的可能参与结核分枝杆菌潜伏性感染的信号蛋白Rv1354c，提出Rv1354c是一个新的抗结核理想药物靶标，进一步我们运用计算机辅助药物设计方法完成了针对Rv1354c的候选化学药物分子筛选，获得了10个潜在的能够抑制其酶活性的化学小分子。这些研究成果可为结核病的控制提供新思路，在新型抗结核药物研发上具有广阔的应用前景。 本研究成果于2009年3月19日在《BMC Genomics》杂志（影响因子4.18）上发表SCI论文一篇。该论文发表两周后由于极高的访问率被《BMC Genomics》杂志评为”Highly Accessed”论文，表明本研究成果受到了相关研究领域的高度关注。本研究成果于2009年3月13日申请一项国家专利，发明名称为：一种结核分枝杆菌Rv1354c基因作为药物靶标的应用，申请号：200910061119.9；
作品图片
作品专业信息
设计、发明的目的和基本思路、创新点、技术关键和主要技术指标
- 结核分枝杆菌药物抗性菌株的出现以及潜伏性感染能力是治疗结核病所面临的两大重要挑战。因此，深入研究结核分枝杆菌产生药物抗性以及潜伏性感染的分子机理、发现新的抗结核药物靶标、开发新型抗结核药物已成为当前控制结核病的重要策略之一。蛋白质-蛋白质相互作用在各种细胞活动中都扮演着重要角色，分析病原菌的蛋白质相互作用网络可为了解病原菌的致病机理以及发现新药物靶标提供重要线索。然而，目前结核分枝杆菌的蛋白质相互作用信息仍然相当缺乏。 在这种情况下，本研究设计了新的生物信息学预测方法通过计算机预测构建了一个结核分枝杆菌的蛋白质相互作用网络，通过对构建的网络的分析来研究结核分枝杆菌产生药物抗性以及潜伏性感染的分子机理、发现关键的调控蛋白、鉴定新的药物靶标，并进一步设计新型抗结核药物。
科学性、先进性
- 本研究在当前结核分枝杆菌蛋白质相互作用数据相对缺乏的情况下，设计了新的预测蛋白质-蛋白质相互作用的生物信息学方法：同源蛋白质映射。并运用该方法构建了结核分枝杆菌蛋白质组尺度的蛋白质-蛋白质相互作用网络。通过对网络的分析鉴定出了一系列关键蛋白质，例如一个与药物抗性相关的金属β内酰胺酶。特别是,鉴定了一个新的可能参与调控结核分枝杆菌潜伏性感染的信号蛋白Rv1354c。并首次利用同源建模方法模拟了Rv1354c的三维结构，进一步利用计算机辅助药物设计方法进行了针对Rv1354c的药物分子筛选，得到10个潜在的抑制剂分子。过去十年里全世界结核病的发病率逐年增加，然而，在过去的40多年时间里没有发现一种新的结核分枝杆菌特异的药物，因此，本研究鉴定的药物靶标及筛选出的小分子化合物在未来开发新型的抗结核药物中具有广泛的应用前景。
获奖情况及鉴定结果
- 本研究成果于2009年3月19日以题为《Uncovering new signaling proteins and potential drug targets through the interactome analysis of Mycobacterium tuberculosis》在《BMC Genomics》杂志上发表SCI论文一篇。《BMC Genomics》杂志2007年SCI影响因子为4.18。 该论文发表两周后由于极高的访问率被《BMC Genomics》杂志评为”Highly Accessed”论文，表明本研究成果受到了相关研究领域的高度关注。 本研究成果于2009年3月13日申请一项国家专利，发明名称为：一种结核分枝杆菌Rv1354c基因作为药物靶标的应用，申请号：200910061119.9；
作品所处阶段
- 实验室阶段
技术转让方式
- 专利
作品可展示的形式
- 图片
使用说明,技术特点和优势,适应范围,推广前景的技术性说明,市场分析,经济效益预测
- 本研究中设计的用于预测蛋白质-蛋白质相互作用的同源蛋白质映射（HPM）方法以及开发的相关程序可以用于预测其它各种已经完成基因组测序的物种的蛋白质-蛋白质相互作用网络。本研究中构建的结核分枝杆菌蛋白质-蛋白质相互作用网络可为深入分析结核分枝杆菌产生药物抗性以及潜伏性感染的分子机理提供重要线索。本研究鉴定的与药物抗性相关的金属β内酰胺酶、与持续性感染相关的信号蛋白Rv1354c以及其它一些重要蛋白可作为新的抗结核药物靶标。 本研究以Rv1354c作为药物靶标针对其筛选出的小分子先导化合物在未来开发新型的抗结核药物中具有广泛的应用前景。
同类课题研究水平概述
- 结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌，据世界卫生组织统计，全球每年约有200多万人死于结核病，并且全球约三分之一的人感染了潜伏状态的结核分枝杆菌。近年来，随着药物抗性菌株以及与HIV的共感染问题的出现使得现有的抗结核药物失去治疗效应。结核分枝杆菌的另外一个重要特征是其能够逃避免疫系统的攻击进入潜伏性感染，在宿主的巨噬细胞中生存。因此，药物抗性以及潜伏性感染成为控制结核病遇到的两个重大挑战。在这种情况下，深入探究结核分枝杆菌产生药物抗性以及潜伏性感染的分子机理，寻找新的抗结核药物靶标，设计新型抗结核药物已成为控制结核病的重要策略。 蛋白质-蛋白质相互作用在许多细胞活动中都扮演着重要角色。因此，分析蛋白质相互作用信息可为了解各种细胞活动特别是病原菌的致病机理提供重要线索。作为另一个应用，蛋白质相互作用信息也可作为发现新的药物靶标的一个有效工具。此外，设计小分子干扰蛋白质相互作用本身也成为近年来药物设计领域一个新的研究热点，并且已应用到抗HIV药物设计研究当中。 蛋白质相互作用信息在理解致病的分子机理以及寻找新药物靶标方面具有重大价值，然而，目前结核分枝杆菌的蛋白质相互作用信息是十分有限的。为解决这一问题，在本研究中，我们设计了一种用于预测蛋白质-蛋白质相互作用的生物信息学方法同源蛋白质映射方法（HPM）。我们首先将这种方法应用于预测结核分枝杆菌的蛋白质相互作用网络，构建了一个包含738个蛋白质和5639个相互作用的结核分枝杆菌的蛋白质相互作用网络。并用细菌双杂交实验对部分重要的相互作用进行了验证，验证结果表明，这种预测方法具有较高的可信度。 在对网络的初步中，我们鉴定了一个与药物抗性相关的金属β内酰胺酶。特别是发现了一个新的可能参与结核分枝杆菌持续性感染的信号蛋白Rv1354c，我们提出Rv1354c是一个新的抗结核理想靶标，在计算机上模拟了Rv1354c的三维结构，并进一步运用计算机辅助药物设计方法完成了候选化学药物筛选，并获得了10个潜在的酶功能抑制剂小分子。 过去十年里全世界结核病的发病率逐年增加。然而，在过去的40多年时间里没有发现一种新的结核分枝杆菌特异的药物。本研究的创新性的成果有望为结核病的控制提供新思路，鉴定的药物靶标及筛选出的小分子化合物在未来开发新型的抗结核药物中具有广泛的应用前景。
