基本信息
- 项目名称：
- 利用计算机模拟研究氨基酸序列对于朊病毒分子间聚集的影响
- 来源：
- 第十一届“挑战杯”国赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 疯牛病、人类克雅氏症等朊病毒疾病给人类健康带来越来越大的危害，造成了巨大的经济损失。但是朊病毒的分子聚集机制至今仍然没有澄清。因此，确定朊病毒的聚集机制，将直接指导抗朊病毒药物的研究，为在临床上攻克朊病毒疾病提供至关重要的理论支持。本课题利用分子动力学模拟方法，研究氨基酸的排列顺序对朊病毒聚集特性的影响。本研究的结果，为我们后续利用分子生物学方法研究序列对朊病毒聚集特性的影响提供了必要的理论支持。
- 详细介绍：
- 疯牛病、人类克雅氏症等朊病毒疾病给人类健康带来越来越大的危害，造成了巨大的经济损失。本课题采用酵母朊病毒Sup35p 氮端七肽(GNNQQNY)作为初始模型，利用分子动力学模拟方法研究在保持氨基酸含量不变的情况下，氨基酸的排列顺序对朊病毒聚集特性的影响。本研究的结果为我们后续利用分子生物学方法研究序列对朊病毒聚集特性的影响提供了必要的理论支持，为寻找朊病毒疾病的潜在药物靶点，建立高效、准确、经济的药物研发平台奠定基础。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 本实验将酵母朊病毒聚集核心--七肽（GNNQQNY）中间的NNQQN序列打乱重排，并采用分子动力学模拟与生物化学结合的方法研究重排体的聚集特性，从结构和机制角度入手，深入探讨在氨基酸含量不变的情况下，氨基酸序列的改变对聚集的影响。我们的结果将从结构角度入手，在聚集机制层次为治疗淀粉样沉积疾病的药物设计和筛选提供重要的理论依据。
科学性、先进性及独特之处
- 该作品所利用的分子动力学模拟方法是继实验、理论之后的第三种研究手段，目前已被广泛用于各种生物大分子以及相关的药物设计与研发中。本研究的突出特点是将先进的计算方法应用于传统的生物学研究之中，为对人类危害甚大的蛋白质构象性疾病的治疗及相关药物开发提供了理论依据及新的思路。
应用价值和现实意义
- 1. 研究结果表明，氨基酸序列重排不影响蛋白的聚集倾向，而影响了其聚集速率，这可以为后续的分子生物学方法研究酵母朊病毒的聚集机制奠定基础。 2.可进一步为治疗疯牛病等朊病毒疾病的药物筛选及研发提供重要的理论指导提供了理论支持。 3. 该研究方法可为同类朊病毒疾病的研究提供新的研究思路。
学术论文摘要
- 疯牛病、人类克雅氏症等朊病毒疾病给人类健康带来越来越大的危害，造成了巨大的经济损失。虽然有关朊病毒的研究已经两获诺贝尔奖，但是朊病毒的聚集机制至今仍没有澄清。关于朊病毒聚集有两个主流假说，一个是序列论，另一个是氨基酸含量论。事实上，大多数的蛋白和肽段在适当的失稳条件下都能够错误折叠而聚集成类淀粉样聚集体，这给两个假说的论证带来了巨大的困难。而一旦确定朊病毒的聚集机制，将直接指导抗朊病毒药物的研究，为在临床上攻克朊病毒疾病提供至关重要的理论支持。 本课题采用酵母朊病毒Sup35p 氮端七肽(GNNQQNY)作为初始模型，并将中间的五个残基进行乱序重排，利用分子动力学模拟方法研究在保持氨基酸含量不变的情况下，氨基酸的序列对朊病毒聚集特性的影响。研究表明，氨基酸排列顺序的改变，并没有影响朊病毒的聚集倾向，而是影响它的聚集速率，特异的Q/N-X-Q-X-N骨架结构是朊病毒分子间聚集的基础。 本研究从短肽入手，为后续利用分子生物学方法研究序列对朊病毒聚集特性的影响提供了必要的理论支持，为寻找疯牛病、人类克雅氏症等朊病毒疾病的潜在药物靶点，建立高效、准确、经济的药物研发平台奠定基础。
获奖情况
- 无
鉴定结果
参考文献
- [1]Guo,H.,and Kremer,K (2003) Molecular dynamics simulation of the phase behavior of lamellar amphiphilic model systerns[J]．Journal of Chemical Physics. 9(17), 9308-20． [2]Frankland,S.J.V.，Harik,V.M.Odegard,G.M.,et a1.(2003) The stress-strain behavior of polymer-nanotube composites from molecular dynamics simulation[J]．Composites Science and Technology. 63, 1655-61． [3]Hartley,D.M.,Walsh,D.M.,Ye,C. P.Teplow,D.B.,and Selkoe,D.J.(1999) Links Protofibrillar intermediates of amyloid beta-protein induce acute electrophysiological changes and progressive neurotoxicity in cortical neurons. J Neurosci. 20, 8876-84. [4]Zheng,J.,Ma,B.,Tsai,C.,and Nussinov,R.(2006) Structural Stability and Dynamics of an Amyloid-Forming Peptide GNNQQNY from the Yeast Prion Sup-35 .Biophysical Journal 91, 824–33. [5]Shewmaker,F.,Ross,E.D.,Tycko,R.,and Wickner,R.B.（2008) Amyloids of Shuffled Prion Domains That Form Prions Have a Parallel In-Register β-Sheet Structure . Biochemistry 47,4000–7
同类课题研究水平概述
- 蛋白质错误折叠与聚集是蛋白质化学与分子医学中最有意义的领域之一。随着蛋白质组学（Proteomics）时代的到来，针对蛋白质结构与功能的研究逐步成为生命科学研究的重点领域。与此同时，计算机模拟已经成为继实验、理论之后的第三种研究手段，在科学的各个领域都得到了广泛的应用，有关蛋白质的分子动力学模拟方法已成为在原子级别研究各类疾病并设计相关药物的重要方法。而对由蛋白质错误折叠直接或间接引发的朊病毒疾病的研究正受到人们的广泛关注。因此，利用分子动力学方法进行聚集早期性质的模拟将会为该类疾病的防治提供更多有用的信息，而这方面的研究也如火如荼的进行着。 目前关于蛋白质错误折叠与聚集领域的研究表明，蛋白质聚集是一个很普遍的现象，除了在朊病毒疾病中发现的蛋白外，还涉及到更多的肽段和蛋白质，大多数的蛋白和肽段在适当的失稳条件下都能够聚集成淀粉样聚集体。而疯牛病是典型的朊病毒错误折叠疾病之一。由朊病毒疾病的聚集机制目前有两个派别：一是序列论，即蛋白质一级序列的改变会影响朊病毒的聚集能力；二是氨基酸含量论，即若改变某些重要氨基酸的含量，朊病毒的聚集能力也随之改变。研究序列论和氨基酸含量论两个假设的准确度，可以为阐明朊病毒的致病机理，并进一步研发治疗朊病毒疾病的药物提供重要的理论指导。另外，目前在应用研究领域关注的是形成成熟纤维中间体的结构特性同毒性之间的关系。过去几年的研究表明具有致病作用的主要是不稳定的单体、寡聚体、形成成熟纤维前的原纤维，而原丝有明确的β折叠结构，与原纤维的区别在于结构特性不同，后者与完全成熟的纤维结构更相似。 目前国外已有很多利用分子动力学方法通过研究酵母朊病毒Sup35七肽聚集机制来阐释朊病毒聚集机制的相关研究，但并未对序列及含量对聚集的影响进行系统的深入的探讨。与此同时，国外对于体外随机重排体聚集情况的初步研究结果表明，序列不影响朊病毒的聚集本质，但是影响纤维形成速率。而在国内，至今还未见到用体外模型或者分子动力学模拟来研究序列对朊病毒影响的报道。而分子动力学模拟为系统深入的研究序列对蛋白质聚集的影响提供了快速、系统、深入、有效的方法。而该方面的研究也将为解决包括疯牛病、帕金森氏症、阿尔茨海默症等相关淀粉样沉积疾病提供理论指导。
