基本信息
- 项目名称：
- 阻断MAPK通路促进雄激素受体招募NCoR并抑制前列腺癌细胞生长
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 丝裂原激活的蛋白酶（MAPK）可介导生长因子和雄激素受体的信号转导通路的交互作用，所以CPA对LNCaP细胞生长的抑制作用可被MAPK通路所阻断，我们可以通过抑制MAPK通路来提高前列腺癌的治疗效果，联合应用AR（雄激素受体）的拮抗剂和MAPK抑制剂有助于前列腺癌的治疗。
- 详细介绍：
- 正常前列腺和前列腺癌细胞的生长均依赖雄激素。雄激素进入细胞后和胞浆中作为转录因子的雄激素受体结合。结合了雄激素的受体进入细胞核和位于雄激素靶基因启动子上的雄激素反应元件结合，并调控靶基因的表达。因此，AR是治疗前列腺癌的一个主要的药物靶点。PCa内分泌治疗的手段之一是使用抗雄激素（即AR的拮抗剂）来抑制AR的转录激活从而抑制PCa细胞的生长。 临床使用的醋酸环丙孕酮对AR有拮抗作用。研究表明，结合了CPA的AR招募协同抑制因子，例如Alien,进而抑制AR的转录激活，协同抑制因子是一类不直接和DNA结合但可以被转录因子招募并抑制基因转录的因子。 然而，经过一段抗雄激素治疗的有效时间后，PCa细胞会继续增殖并发展成雄激素非依赖性的前列腺癌。几种不同的机制参与了这一转变过程，例如，PCa细胞中AR的增多、AR的突变以及信号转导通路的激活等。信号转导通路的激活可导致协同抑制因子的招募减少，从而对AR转录激活的抑制作用减弱。 细胞的增殖依赖于丝裂原及丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路。前列腺癌的发生发展也和此通路被激活有关。因此，我们探究前列腺癌淋巴结癌（LNCaP）细胞中激活的MAPK信号通路对AR招募协同抑制因子的影响，因为这一机制有可能也是前列腺癌对拮抗剂治疗产生抵制的机制。 总之，本文揭示了NcoR在CPA抑制AR功能中的作用并能够解释临床使用CPA治疗前列腺癌病人时治疗效果被减弱的原因。本文结果也表明CPA对LNCaP细胞生长的抑制作用可被MAPK通路所阻断并提示可通过抑制MAPK通路来提高前列腺癌的治疗效果。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 证实有促进作用的雄激素对AR介导的转录激活的促进作用可以通过Ras-NAPK通路，而阻断MAPK通路可促进雄激素受体招募NCoR。 激活的MAPK抑制结合了CPA的AR招募核受体协同抑制因子（NCoR）至雄激素反应元件上，应用MEKR的抑制剂U0126阻断MAPK通路可促进结合CPA的AR和NCoR相互作用并通过对NCoR的招募增加抑制AR的功能，从而阻遏AR靶基因的表达。
科学性、先进性及独特之处
- 打破传统用只有外科手术，放射治疗，介入放射治疗，化疗的治疗前列腺癌的方法，标新立异的从基因上对前列腺癌进行针对性的治疗，通过阻断MAPK通路促进雄激素受体招募NCoR达到抑制前列腺癌细胞的生长，使治疗水平直接达到细胞水平。
应用价值和现实意义
- 本研究主要表明,联合应用AR（雄激素受体）的拮抗剂和MAPK（丝裂原激活的蛋白激酶）抑制剂有助于前列腺癌的治疗，即阻断MAPK通路促进雄激素受体招募NCoR(核受体协同抑制因子)并抑制前列腺癌细胞生长。根据这一研究结果可以对前列腺癌的早期检测和治疗做出重要的指导。 MAPK通路的持续活化在前列腺癌的恶性进展中起重要作用,阻断此通路可以抑制前列腺癌细胞的增殖。
学术论文摘要
- 雄激素受体( androgen receptor，AR) 是配体调节的转录因子，与前列腺癌的生长和内分泌治疗密切相关. 醋酸环丙孕酮( cyproterone acetate，CPA) 作为雄激素的拮抗剂已用于前列腺癌的治疗. 结合了CPA 的AR 可与核受体协同抑制因子作用. 已证实丝裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivatedprotein kinase，MAPK) 可介导生长因子和雄激素受体的信号转导通路的交互作用. 我们报道，激活的MAPK 抑制结合了CPA 的AR 招募核受体协同抑制因子( nuclear receptor corepressor，NCoR) 至雄激素反应元件上. 应用MEK 的抑制剂U0126 阻断MAPK 通路可促进结合了CPA 的AR和NCoR 相互作用并通过对NCoR 的招募增加抑制AR 的功能从而阻遏AR 靶基因的表达. 此外，联合使用CPA 和U0126 处理稳定表达NCoR 的LNCaP 细胞可显著抑制前列腺癌细胞的生长. 本研究表明，联合应用AR 的拮抗剂和MAPK 抑制剂有助于前列腺癌的治疗.
获奖情况
- 无
鉴定结果
- 本研究证明，阻断MAPK通路促进雄激素受体招募NCoR并抑制前列腺癌细胞生长。联合应用AR 的拮抗剂和MAPK 抑制剂有助于前列腺癌的治疗.
参考文献
- ［1 ］ Dehm S M， Tindall D J. Androgen receptor structural andfunctional elements: role and regulation in prostate cancer ［J］.Mol Endocrinol，2007，21 (12) : 2855-2863 ［2 ］ Moehren U，Papaioannou M，Reeb C A，et al. Alien interactswith the human androgen receptor and inhibits prostate cancercell growth ［J］. Mol Endocrinol，2007，21 (5) :1039-1048 ［3 ］ Eisold M，Asim M，Eskelinen H，et al. Inhibition of MAPKsignaling pathway promotes the interaction of the corepressor SMRT with the human androgen receptor and mediates repression of prostate cancer cell growth in the presence of antiandrogen ［J］. J Mol Endocrinol，2009，42 (5) :429-435 ［4 ］ Wang L，Hsu C L，Chang C. Androgen receptor corepressors: an overview ［J］. Prostate，2005，63 (2) : 117-130 ［5 ］ Heemers H V， Tindall D J. Androgen receptor ( AR ) coregulators: a diversity of functions converging on and regulating the AR transcriptional complex ［J ］. Endocr Rev，2007，28(7) : 778-808 等共15篇
同类课题研究水平概述
- 该研究结果是处于国家领先的水平，在国际含金量很重，大大的提高了对前列腺癌的治疗的发展。具有很大的发展趋势。本文揭示了NCoR在CPA（醋酸环丙孕酮）抑制AR功能中的作用并能够解释临床使用CPA治疗前列腺癌病人时治疗效果被减弱的原因。 打破传统用只有外科手术，放射治疗，介入放射治疗，化疗的治疗前列腺癌的方法，标新立异的从基因上对前列腺癌进行针对性的治疗，通过阻断MAPK通路促进雄激素受体招募NCoR达到抑制前列腺癌细胞的生长，使治疗水平直接达到细胞水平。
