基本信息
- 项目名称：
- 萘酰亚胺衍生物合成与抗肿瘤活性评价
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 为了提高萘酰亚胺的抗肿瘤活性，作者利用多胺作载体合成了六个萘酰亚胺-多胺缀合物（其中两个为正在深入研究的先导化合物），并进行了抗肿瘤活性评价，结果表明目标化合物活性较萘酰亚胺明显提高，并具有较好的选择性，达到靶向给药目的。
- 详细介绍：
- 为了提高萘酰亚胺的抗肿瘤活性，作者利用多胺作载体合成了六个萘酰亚胺-多胺缀合物，并进行了抗肿瘤活性评价。目标化合物通过1H-NMR、13C-NMR、质谱、元素分析等结构确认。体外生物活性评价结果表明：6个萘酰亚胺-多胺缀合物体外抗肿瘤活性优于进入Ⅱ期临床的Amonafide，对正常肝细胞和肝肿瘤细胞具有较好的选择性，达到靶向给药目的，并且筛选出两个具有进一步研究价值的先导化合物。在合成工艺的选择上，进行了多次创新比较，最终形成了较优的合成工艺，使合成的新化合物纯度和活性与同类药物相比较，纯度较高，活性也较好。从合成路线的创新到化合物活性的显著提高，以及活性评价的方法与结果，对于以后的合成都有借鉴参考价值。先导化合物进一步研究正在进行之中。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 研究目的:增强萘酰亚胺抗肿瘤活性和肿瘤细胞作用靶向性。基本思路:通过对萘酰亚胺的结构修饰，进行抗肿瘤活性评价和肿瘤细胞作用靶向性筛选，得到具抗肿瘤活性化合物6个，初步证明它们活性优于进入Ⅱ期临床的著名药物Amonafide。
科学性、先进性及独特之处
- 通过对具抗肿瘤活性原料优化改造，进行元素分析、核磁、质谱鉴定等，最后进行活性评价。合成生物活性优于进入Ⅱ期临床的Amonafide和Mitonafide等的化合物6个，并且对肿瘤细胞的选择性较强(合成化合物均为单萘酰亚胺-多胺缀合物系列化合物，在国内外尚属空白)。本项目对萘酰亚胺类化合物的合成工艺路线进行创新探索，并对萘酰亚胺-多胺缀合物抗肿瘤方面深入研究有一定的理论意义。
应用价值和现实意义
- 萘酰亚胺-多胺缀合物具较好抗肿瘤活性和较好选择性，表明其作为抗肿瘤药具有良好的应用前景，可作为先导化合物进一步研究。绝大部分工艺合成途径的创新，有利于指导其它药物合成工艺，具有较好的参考价值。所合成化合物优于进入Ⅱ期临床的Amonafide的活性，对以后新药物合成提供借鉴。
学术论文摘要
- [摘要] 目的:寻找新萘酰亚胺类抗肿瘤药物，提高萘酰亚胺衍生物抗肿瘤活性。方法：进行工艺探索改造，合成了6个目标化合物，并对目标化合物进行抗肿瘤活性评价。结果：萘酰亚胺-多胺缀合物体外活性试验表明：6个单萘酰亚胺-多胺缀合物体外抗肿瘤活性优于Amonafide和Mitonafide，对肝癌细胞和正常肝细胞具有选择性；侧链的不同、链接链的长短、肿瘤细胞的不同对结果都有不同程度的影响。萘酰亚胺多胺缀合物对DNA有嵌入作用。在国内外首次合成了单萘酰亚胺-多胺缀合物系列化合物。结论：萘酰亚胺-多胺缀合物具有较好的抗肿瘤活性和较好的选择性，表明萘酰亚胺-多胺缀合物作为抗肿瘤药具有良好的应用前景，值得作为先导化合物进一步研究。
获奖情况
- 本项目前期工作的部分实验数据曾在European Journal of Medicinal Chemistry、Chinese Chemical Letters等SCI收录的学术期刊上发表，科研首创性获得业内一致认可，具有很强的创新性、实用性和科研价值。
鉴定结果
- 本项目属于国家自然基金资助项目的一部分，部分发表论文已被SCI收录。挑战杯论分工作确实由上述5位同学参与完成。具有较高创新性。
参考文献
- [1] Braña M F, Sanz A M, Castellano J M, et al, Syntehsis and cytostatic activity of benz[de]isoquinoline-1, 3-diones, structure-activity relationships, Eur J Med Chem Chim Ther, 1981, 16: 207～212 [2] McRipley R J, Burns-Horwitz P E, et al, Efficacy of DMP-840, a novel bisnaphthalimide cytotoxic agent with human solid tumor xenograft selectivity, Cancer Res, 1994, 54: 159～164 [3] Kobb P W, Degen D R, Clark G M, et al, Activity of DMP-840, a new bis-naphthalimide, on primary human tumor colony-forming units, J Natl Cancer Inst, 1994, 86 (19): 1462～1465 [4] Keihauer G, Romerdahl C, Braña M F, et al,New bisnaphthalimides for the treatment of cancer, WO, 9505365, 1995-2-23 [5] Wang C J, Delcros J G, Cannon L, et al, Defining the molecular requirements for the selective delivery of polyamine conjugates into cells containing active polyamine transporters, J Med Chem, 2003, 46(24) : 5129～5138
同类课题研究水平概述
- 恶性肿瘤，是威胁人类生命的三大杀手之一，用以治疗肿瘤的药物大都具有严重的毒副作用，主要表现为对正常组织和肿瘤组织选择性差。随着现代生命科学进入分子生物学时代，相关学科也得到了较大的发展。有机化学家在这一领域的重要贡献是基于核酸的嵌入剂、切断剂的设计与合成，并将其用于结构探针和以核酸为靶点的抗肿瘤药物的开发应用。由于癌变细胞与正常细胞DNA的差异性，将DNA作为抗肿瘤药物的靶点是一种理想的选择。DNA嵌入剂在治疗肿瘤方面作用显著，其中萘酰亚胺类嵌入剂是近几年研究的热点之一。 萘酰亚胺作为抗肿瘤药始于1973年西班牙的Braña。随着对萘酰亚胺母体环和侧链酰亚胺取代基的研究进展，Braña等发现了两个进入到II期临床的著名化合物Amonafide和Mitonafide。为了提高化合物的抗肿瘤活性，Remer 研究小组于1993年开始对萘环进行了行之有效的结构修饰，即用蒽环代替萘环，衍生出新型的抗肿瘤化合物Azonafide. 华东理工大学的钱旭红教授等合成了一系列萘酰亚胺衍生物，并进行了抗肿瘤作用研究，发现了一批活性较好的化合物。 人们在研究单萘酰亚胺基础上，接着合成了双萘酰亚胺系列的化合物。实验表明，双萘酰亚胺能双嵌入DNA，对G-C 碱基序列表现出专一性更强的DNA结合力和更大的细胞毒性。从而具有较好的抗肿瘤活性。此类代表性化合物是进入II期临床的DMP-840和Lu-79553。 虽然萘酰亚胺是良好的DNA嵌入剂，抗肿瘤活性确切，但水溶性差限制了其作用的充分发挥，Mitonafide、Amonafide、LU-79553和DMP-840仅处于II 期临床。多胺一方面对肿瘤有良好的作用，另一方面是良好的载体，成盐后水溶性增强，具有较高的稳定性。因此Valentin Pavlov等合成了化合物BINPSPpd、BINPSpm、BINpOSpm，并进行了生物活性评价，生物活性测试结果表明：这些化合物具有良好的抗肿瘤活性，且对DNA具有较好的嵌入作用。Sun McMasters等合成了单萘酰亚胺-多胺缀合物MNIS，并进行了光物理学研究，但没有进行药效学研究。
