基本信息
- 项目名称：
- 新型姜黄素类似物A50的设计合成及抗炎活性研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 姜黄素是浙江省地道中药材“温郁金”中的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗炎和保护心血管等多种药理作用。由于它的生物利用度极低而限制了它在临床上的应用。本项目研究小组通过对姜黄素化学结构修饰的方法完善其结构，研究其稳定性和药物代谢动力学性质，筛选其抗炎活性，探讨抗炎机制，旨在发现稳定性好，抗炎活性强，生物利用度高的新型姜黄素类似物候选药物。
- 详细介绍：
- 姜黄素是浙江省地道中药材“温郁金”中的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗炎和保护心血管等多种药理作用。由于它的生物利用度极低而限制了它在临床上的应用。本项目研究小组通过对姜黄素化学结构修饰的方法完善其结构，研究其稳定性和药物代谢动力学性质，筛选其抗炎活性，探讨抗炎机制，旨在发现稳定性好，抗炎活性强，生物利用度高的新型姜黄素类似物候选药物。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 本项目研究小组旨在发现稳定性好，抗炎活性强，生物利用度高的新型姜黄素类似物候选药物。 本项目组通过分析姜黄素的缺陷，通过合理设计，确立了单羰基姜黄素的基本骨架，合成了14个化合物，之后我们利用晶体结构分析和药理药理实验验证了我们改造后的类似物兼具良好的抗炎活性和稳定性，进一步我们探究了类似物的抗炎机制
科学性、先进性及独特之处
- 1、兼顾药代和药理性能改善的实验思路 2、从晶体结构理论和动物药代实验共同探究化合物的体内外稳定性 3、发现了具有成药前景的类似物A50
应用价值和现实意义
- 为新型抗炎候选药物的开发奠定基础
学术论文摘要
- 在过去十年的研究中，姜黄素已经被证实了具有潜在的预防和治疗价值，特别是在抗炎和抗肿瘤方面显出优势。然而，姜黄素由于其不稳定及生物利用度低的特点，极大地限制了临床应用。有研究表明，造成它不稳定的根源在于β-二酮基团和酚羟基。为了提高姜黄素的药代活性，关于它结构的改造已经积累了很多工作。在本文中，我们设计合成出了一个去除了β-二酮基团和酚羟基的刚性姜黄素类似物A50，并且开展了晶体结构研究。药代动力学实验表明，A50的各项代谢参数t1/2, CL, AUC, and Cmax均明显优于姜黄素。此外，A50在体内体外实验中仍然保持了令人满意的药理活性和强大的耐受性。在巨噬细胞中，A50剂量依赖性地通过抑制ERK和JNK的磷酸化从而影响TNF-α and IL-6的分泌。种种实验结果表明，我们的改造思路能提高A50的药理活性和药代动力学性能，使得A50作为潜在抗炎药物的发现极具前景和希望。
获奖情况
- 1.《姜黄素类似物A50的药代动力学和抗炎性能的改进》已经投稿于《Bioorg Med Chem》申报人为并列第一作者 2.《2E,6E-2,6-二(2-氟-5-甲氧基苯)环己酮》已经发表在《ActaCryst(2010)》申报人为第一作者 3.2010年浙江省科技创新项目暨“新苗人才计划”（2010R413017）
鉴定结果
- 该研究项目具有较好的应用价值，为新型抗炎候选药物的开发奠定基础
参考文献
- 1.Synthesis and anti-inflammatory evaluation of novel mono-carbonyl analogues of curcumin in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages, Eur J Med Chem, 2010, 45(12):5773-80. (SCI, IF=3.1) 2.Inhibition of LPS-induced Production of Inflammatory Factors in the Macrophages by Mono-carbonyl Analogues of Curcumin. J Cell Mol Med, 2009, 13(9B):3370-9. （IF=5.1） 3.Synthesis of mono-carbonyl analogues of curcumin and their effects on inhibition of cytokine release in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18: 2388-2393. (IF = 3.1) 4.Curcumin derivatives inhibit testicular 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 3, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20: 2549-2551. (IF = 2.6) 5.Exploration and synthesis of curcumin analogues with improved structural stability both in vitro and in vivo as cytotoxic agents. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17: 2623-2631. （SCI，IF=3.1）
同类课题研究水平概述
- 对单羰基姜黄素的研究缺乏完整的体系，姜黄素类似物对炎症因子的抑制和较深入的机制筛选研究尚缺乏更多的科学报道 单羰基姜黄素类似物在国内外的研究还没有形成一个完整的体系，对其分子结构研究、构效关系研究、药效基团研究等各方面研究还没有系统地开展起来，仅仅是从一个分子或几个分子的某一方面的药理活性进行研究，缺乏系统性和完整性。另外，大多数的研究工作只局限于单一学科领域，如仅合成出化合物，表征化合物结构后就难以开展进一步的活性筛选和机理研究工作；或者只做化合物的活性的筛选，化合物的来源不能得到保证。缺乏开展多角度，多层次的研究工作。 近年来也有不少课题涉及到了不对称的单羰基姜黄素类似物。如：2003年，Francesca Cutillo等从白藜中提取分离出7种不对称的单羰基姜黄素类似物，其中一种为新化合物，并研究了该类化合物对种子发芽和植物生长的作用；2004年，Sangku Lee等设计合成了三个不对称的单羰基姜黄素类似物，并研究了他们对脂蛋白代谢的作用，结果表明该类化合物具有潜在的抗动脉粥样硬化的作用。2006年，Matej Sova等设计合成了一类不对称单羰基姜黄素类似物的17β-羟甾类脱氢酶抑制剂。2008年，Samir A. Carvalho等设计了一类不对称的单羰基姜黄素类似物，并研究了其抗分支杆菌的活性，结果表明该类化合物具有较好的抗分支杆菌活性，为结核病治疗提供了一种新的先导化合物。2010年，Ranjeet Bairwa等设计了一类全新的不对称姜黄素类似物，并研究了其抗分支杆菌的活性，结果表明该类化合物具有较好的抗分支杆菌活性，是治疗结核病的一种潜在药物。 目前已有的单羰基姜黄素类似物结构 国内外的研究进展表明，不对称的单羰基姜黄素类似物的研究还很不完善，没有将将其和姜黄素多种功效联系起来，而不是仅仅局限于抗结核、抗动脉粥样硬化活性研究，针对炎症因子的抑制和较深入的机制筛选研究尚有欠缺。
