基本信息
- 项目名称：
- 咪蒽腙-铂(II)系列配合物的合成及抗肿瘤活性研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 本文设计一种新型蒽环类衍生化合物-咪蒽腙，并以之为配体，合成一系列咪蒽腙铂(II)配合物，对比研究配合物与咪蒽腙配体的体外抗肿瘤活性和对正常细胞的毒性，研究和评价其选择性；并从分子水平上分析化合物与胞内首要活性靶点-DNA的相互作用机制，探讨配合物与DNA的作用方式和机制与配体的差异，为细胞毒/活性提供合理解释。本文的研究成果可为开发此类新型铂(II)基抗肿瘤药物奠定前期的研究基础。
- 详细介绍：
- 本文以咪蒽腙[9-蒽羧醛(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)腙]为活性配体，以cis-PtCl2(DMSO)2为原料，首次合成了一系列咪蒽腙铂(II)配合物，通过红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱和质谱等方法确定了上述配合物的化学结构和组成。对多种人肿瘤细胞的体外抑制活性实验表明，咪蒽腙铂(II)配合物与咪蒽腙配体相比总体表现出更高的抑制活性；另一方面，配合物对人正常肝细胞的毒性又较配体略低，总体表现出了更好的选择性。分子水平作用机制研究表明，咪蒽腙对DNA靶点以经典的插入方式为主，作用方式较为单一；而咪蒽腙铂(II)配合物则与DNA同时存在配体平面插入、铂(II)共价结合和静电作用三种方式，这可能与其较高的体外抗肿瘤活性有关。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 近20年间，恶性肿瘤成为威胁人类健康的主要元凶。研究新型抗肿瘤药物具有实际应用价值。因此，金属基抗癌药物的研究与开发一直是无机化学的研究热点方向。 本文设计一种新型蒽环类衍生化合物-咪蒽腙，并以之为有机活性配体，合成一系列咪蒽腙铂(II)配合物，通过研究其抗肿瘤活性，为开发此类新型铂(II)基抗肿瘤药物奠定前期的研究基础。
科学性、先进性及独特之处
- 本文综合运用无机、有机、药理学和分子生物学的基础知识，在学科交叉的基础上，开展新型蒽环类化合物-咪蒽腙铂(II)配合物的合成、体外抗肿瘤活性筛选评估、与生物大分子DNA的相互作用研究。 本文设计了新型蒽环类衍生物-咪蒽腙，并合成了系列铂(II)配合物，并通过咪蒽腙与铂(II)的配位结合，有效降低其细胞毒性，并保持其抗肿瘤活性，研究思路具有一定的创新性。
应用价值和现实意义
- 本文的研究成果可以为设计合成新型金属基抗肿瘤活性化合物提供新的研究思路，为开发此类抗癌药物奠定前期的理论和实验基础。
学术论文摘要
- 本文以咪蒽腙[9-蒽二羧醛双（4,5-二氢-1H-咪唑-2-基）腙]为活性配体，以cis-PtCl2(DMSO)2为原料，首次合成了一系列咪蒽腙铂(II)配合物，通过红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱和质谱等方法确定了上述配合物的化学结构和组成。对多种人肿瘤细胞的体外抑制活性实验表明，咪蒽腙铂(II)配合物与咪蒽腙配体相比总体表现出更高的抑制活性；另一方面，配合物对人正常肝细胞的毒性又较配体略低，总体表现出了更好的选择性。分子水平作用机制研究表明，咪蒽腙对DNA靶点以经典的插入方式为主，作用方式较为单一；而咪蒽腙铂(II)配合物则与DNA同时存在配体平面插入、铂(II)共价结合和静电作用三种方式，这可能与其较高的体外抗肿瘤活性有关。
获奖情况
- 本作品在2011年3月在广西师范大学第十二届“创新杯”中荣获一等奖。
鉴定结果
- 无
参考文献
- [1] 白东鲁, 陈凯先主编. 药物化学进展．化学工业出版社（北京），2005, 249-256 [2] 任海祥, 李志裕, 宋炳生.蒽环类抗肿瘤药的研究进展, 中国药师, 2002, 5(2), 115-116 [3] Chen Z F, Tan M X, Liu L M, Liu Y C, Wang H S, Yang B, Peng Y, Liu H G, Liang H, Orvig C. Cytotoxicity of the traditional Chinese medicine (TCM) plumbagin in its copper chemistry. Dalton Trans., 2009, 48, 10824-10833 [4] Ming L J. Structure and Function of “Metalloantibiotics”. Med. Res. Rev., 2003, 23: 697-762 [5] 王晓勇, 郭子建. 金属抗癌药物设计的新策略和新趋势. 化学进展，2009，21(5)，845-855 [6] 杨频, 郭茂林. 金属抗癌剂研究进展与两极互补理论. 化学通报, 1996, 1, 6-11 [7] 陈振锋, 梁宏, 刘延成 等. 以鹅掌楸碱为配体的金属配合物、其合成方法及其用途, 中国发明专利, 专利授权号：ZL 200610020319. 6 [8] 陈振锋, 彭艳, 谭明雄 等. 基于中药活性成分的金属基抗肿瘤药物前期研究, 化学进展, 2009, 21(5), 929-933
同类课题研究水平概述
- 自二十世纪以来，抗肿瘤药物化学（主要指抗癌药物）随着恶性肿瘤对人类健康生活的巨大危害而逐步发展起来。经过几十年的研究和开发，现已有许多不同种类、不同功效特点和不同机制的抗肿瘤药物陆续应用于临床治疗和辅助治疗。 目前，抗肿瘤药物种类繁多，临床药物类型除免疫调节剂类药物以外，可分为烷化剂类（如环磷酰胺、甲烷磺酸酯类、莫司啶等） 、抗代谢药（如硫嘌呤唑、氟尿嘧啶、抗叶酸类） 、天然抗肿瘤药（如紫杉醇、喜树碱、三尖杉酯、叶乙苷、秋水仙碱等） 、抗肿瘤抗生素类（如博来霉素、平阳霉素、防线霉素、正定霉素等）及其它抗肿瘤药物（如顺铂莪术酮、去甲斑蟹素等）共5个亚类。 随着顺铂和卡铂为代表的金属配合物药物在疾病的治疗中发挥的作用越来越大，无机药物研究已成为世界范围的热点。但由于顺铂抗肿瘤药物存在水溶性差、耐药性和很强的神经、肾毒副作用，限制了其剂量和使用范围；改进的卡铂（carboplation） 、奥比沙星（oxaliplatin）也仍然有很多缺点。为此，世界各国学者仍然在孜孜不倦追求研发高效、低毒、水溶性好又交叉耐药性的新型铂类抗肿瘤药物。在过去的30年间，药物合成化学家寻找了多种方法来提高铂类化合物的抗肿瘤活性和见地毒副作用及克服耐药性。目前已经有数千种铂类化合物被合成和研究其抗肿瘤活性，但进入临床试验的只有30种左右，而且他们总体没有表现出超过顺铂的效果。
