基本信息
- 项目名称：
- 水飞蓟宾过饱和自微乳化给药系统的设计与评价
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 针对水飞蓟宾水溶性差、口服生物利用度低、自微乳制剂表面活性剂含量高，易对胃肠道造成刺激等缺点，制备水飞蓟宾过饱和自微乳，通过药动学实验，研究水飞蓟宾(Silybin)过饱和自微乳(S-SEDDS)在大鼠体内的药动学特征。最后实验得出，通过制备飞蓟宾过饱和自微乳，可增加其溶解度和口服生物利用度，同时降低表面活性剂的用量，减少对胃肠道的刺激。
- 详细介绍：
- 水飞蓟宾(Silybin)是从菊科植物水飞蓟(Silybum marianum Gaertn)果实中提取精制而得的一种黄酮类化合物，具有稳定肝细胞膜和改善肝功能的作用，对急慢性肝炎、肝硬化和代谢中毒性肝损伤等均具有较好疗效，临床应用广泛。但Silybin难溶于水，口服生物利用度很低，药动学研究表明，Silybin经口服给药后，只有20~50%能被胃肠道吸收，严重影响其药效发挥。因此，近年来有关有关水飞蓟宾给药系统的设计研究较多的研究较多，有学者对Silybin的磷脂复合物、脂质纳米粒、纳米胶束、自微乳等在大鼠体内的药动学特征进行了研究，但未见有关水飞蓟宾过饱和自微乳(S-SEDDS)体内药动学研究的报道。S-SEDDS是包含油相、乳化剂、助乳化剂和沉淀抑制剂(羟丙基甲基纤维素，HPMC)的棕红色液体，该溶液一旦与水相混合，在环境温度人体37℃下只需要温和搅拌就能自发形成透明或者半透明的微乳，加入其中的HPMC可抑制药物结晶析出，增加游离药物的浓度。 过饱和自微乳化给药系统（S-SEDDS）不同于常规的SEDDS，它大大降低了处方中表面活性剂的用量，而添加了水溶性纤维聚合材料，如羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，这些聚合物遇水后可增加水的粘度，形成一个空间宽广的网状结构，所以即便处方中的乳化剂用量较小，部分未能溶于微乳液滴中或者从液滴中结晶析出的药物也可钻到网状结构中保持溶解状态，以防止药物沉淀析出，从而提高药物溶解度和口服生物利用度 。 所以我们制备水飞蓟宾过饱和自微乳，通过药动学实验，研究水飞蓟宾(Silybin)过饱和自微乳(S-SEDDS)在大鼠体内的药动学特征。 本实验通过溶解度试验、处方配伍试验和伪三元相图的绘制，以乳化时间、色泽和粒径为指标，对水飞蓟宾的S-SEDDS处方进行了筛选，并对其基本性质进行了考察。以大鼠作为模型动物，采用Accusampler清醒动物自动采血装置进行不同时间点采血，用已建立的HPLC法测定大鼠血浆药物浓度，考察其在大鼠体内的药动学特征，并与水飞蓟宾自微乳(SEDDS)进行了比较。 S-SEDDS通常采用伪三元相图进行处方优化，以确定最佳比例和微乳区域。本实验采用伪三元相图确定了乳化剂和助乳化剂的比例（Km）以及微乳形成的区域，当油-混合乳化剂的比例在1:9～5:5时均能形成微乳，且处方中表面活性剂的比例越大，形成的微乳粒径越小，蓝色乳光越明显，但过多的表面活性剂会引起胃肠道的刺激。传统的自微乳处方中为了防止药物沉淀析出，常常加入大量的表面活性剂，以保证药物完全被包裹在形成的微乳中。本实验考察了Silybin在几种常用辅料中的溶解度，并选用对Silybin溶解度较大的辅料相互配伍，以粒径、自乳化时间、外观为指标，确定Silybin S-SEDDS处方中油相为MCT，乳化剂为Cremophor RH40、助乳化剂为Labrasol；采用溶出度测定法，测定了加入不同量沉淀抑制剂（HPMC）后Silybin S-SEDDS中药物含量的变化，确定了HPMC的最佳用量；采用伪三元相图进行处方优化，确定了Silybin S-SEDDS的最佳处方组成为：油相MCT(40%)、乳化剂Cremophor RH40 (48%)、助乳化剂Labrasol (12%)、羟丙甲纤维素（HPMC）的加入量为50 mg•g-1。按最佳处方制得的微乳平均粒径为49.6 nm，自乳化时间<3 min，蓝色乳光明显。 在药动学研究中采用Accusampler全自动采血仪进行血样采集，插管取血。水飞蓟宾在大鼠体内的药-时过程符合二室开放模型，对照组和实验组的tmax分别为1.00±0.00h和1.00±0.12h，Cmax分别为8.68±0.52μg•mL-1和14.64±2.06 μg•mL-1，AUC0→∞分别为25.48±3.29 μg•h•L-1和71.69±6.69 μg•h•L-1。大鼠体内药动学的实验结果显示，Silybin S-SEDDS组的Cmax，AUC0→∞均明显高于Silybin SEDDS组，表明将Silybin制成S-SEDDS后提高了Silybin的口服生物利用度。对Silybin S-SEDDS和Silybin SEDDS组的Cmax，AUC0→∞进行方差分析，两者存在显著性差异P＜0.05，说明将Silybin制成S-SEDDS后促进了药物的口服生物利用度。 制备水飞蓟宾过饱和自微乳，以增加其溶解度和口服生物利用度，同时降低表面活性剂的用量，减少对胃肠道的刺激。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 目的：针对水飞蓟宾水溶性差、口服生物利用度低、自微乳制剂表面活性剂含量高，易对胃肠道造成刺激等缺点，制备水飞蓟宾过饱和自微乳，以增加其溶解度和口服生物利用度，同时降低表面活性剂的用量，减少对胃肠道的刺激。为水难溶性药物新制剂研究提供重要理论依据和实验指导，为指导临床合理用药提供科学依据。思路：制备水飞蓟宾过饱和自微乳，通过药动学实验比较水飞蓟宾过饱和自微乳与自微乳的口服生物利用度及药动学差异。
科学性、先进性及独特之处
- 科学性：开发过饱和自微乳化给药系统，达到提高药物口服生物利用度同时，降低表面活性剂用量，减少胃肠道刺激。先进性：本作品制备水飞蓟宾过饱和自微乳，并对其质量进行评价。过饱和自微乳降低了处方中表面活性剂的用量，减少了对胃肠道的刺激，提高了药物溶解度，提高了药物的口服生物利用度。独特性：过饱和自微乳在体外未形成乳剂，进入胃肠道自乳化成微乳，使药物保持过饱和的状态，延长药物体内滞留时间，提高药物吸收。
应用价值和现实意义
- 水飞蓟宾过饱和自微乳的制备方法简单，处方组成为油相中链甘油三酯40%、乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油48%、助乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯12%、沉淀抑制剂羟丙甲纤维素的加入量为50 mg/g，处方中辅料来源广、价格低；药动学研究为水飞蓟宾新药设计及合理给药提供了理论依据；为水飞蓟宾临床用药提供新的高效新剂型。同时，也为解决类似的难溶性药物的口服吸收差的问题提供了新思路和新方法。
学术论文摘要
- 目的：制备水飞蓟宾过饱和自微乳，研究其在大鼠体内的药动学特征。方法：通过溶解度试验、处方配伍试验和伪三元相图的绘制，筛选过饱和自微乳的最佳处方。对照组口服Silybin SEDDS (533mg•kg-1)，实验组口服 SilybinS-SEDDS (533mg•kg-1)，采用Accusampler清醒动物自动采血装置进行不同时间点采血，HPLC法测定血液中Silybin浓度，用DAS2.1.1软件计算药动学参数。结果：水飞蓟宾SilybinS-SEDDS的最佳处方组成为：油相中链甘油三酯40%、乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油48%、助乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯12%、沉淀抑制剂羟丙甲纤维素的加入量为50 mg/g。水飞蓟宾在大鼠体内的药-时过程符合二室开放模型，对照组和实验组的tmax分别为1.00±0.00h和1.00±0.12h，Cmax分别为8.68±0.52μg•mL-1和14.64±2.06 μg•mL-1，AUC0→∞分别为25.48±3.29 μg•h•L-1和71.69±6.69μg•h•L-1。结论:S-SEDDS可提高药物的口服生物利用度。
获奖情况
- 已投《中草药》杂志一篇
鉴定结果
- 无
参考文献
- [1]Wellington K, Jarvis B. Silymarin: a review of its clinical properties In the management of hepatic disorders[J].BioDrugs,2001,15(7):465-489 [2]Borhade V, Nair H, Hegde D. Design and evaluation of self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) of Tacrolimus [J]. AAPS Pharm Sci Tech,2008,9(1):13-21. [3]Morazzoni P, Montalbetti A, Malandrino S, et al. Comparative pharmacokinetics of silipide and silymarin in rats[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet,1993,18(3):289–297. [4]Chiu Y Y, Higaki K, Neudeck B L, et al. Human jejunal permeability of cyclosporin A: influence of surfactants on P-glycoprotein efflux in Caco-2 cells[J]. Pharm Res,2003,20(5):749-756. [5]肖衍宇,宋赞梅,平其能等.水飞蓟宾磷脂复合物的制备与大鼠生物利用度的研究[J]. 药学学报,2005,40(7):611-617. [6]徐希明,朱源,李强等.水飞蓟宾纳米胶束的制备及其鼠体内药物动力学研究[J].中国药学杂志,2005,24(40):1874-1876. [7]钦富华,胡巧红,梁文权等,水飞蓟素自微乳化胶囊的制备及大鼠体内药动学[J].中国药学杂志,2007,(42)20:1551-1555.
同类课题研究水平概述
- 水飞蓟宾(Silybin)是从菊科植物水飞蓟果实中提取精制而得到的一种黄酮类化合物，具有稳定肝细胞膜和改善肝功能的作用，对急慢性肝炎、肝硬化和代谢中毒性肝损伤等均具有较好疗效。但Silybin难溶于水，口服生物利用度很低，药动学研究表明，Silybin经口服给药后，只有20～50%能被胃肠道吸收，严重影响其药效发挥。因此，近年来有关水飞蓟宾给药系统的设计研究较多，但未见有关水飞蓟宾过饱和自微乳(S-SEDDS)体内药动学研究的报道。S-SEDDS是包含油相、乳化剂、助乳化剂和表面活性剂(羟丙甲纤维素，HPMC)的棕红色液体，该溶液一旦与水相混合，在环境温度人体37℃下只需要温和搅拌就能自发形成透明或者半透明的微乳，加入其中的HPMC可抑制药物结晶析出，增加游离药物的浓度。 自微乳化给药系统可提高难溶性药物的溶解度和口服生物利用度，研究者多将难溶性药物溶解于液体载体中，这些液体载体多为一些植物油、表面活性剂等，并将其制成软胶囊，患者服用后可在胃肠道液中自行形成微乳，促进药物吸收。新上市的产品有环孢素A自微乳化软胶囊。 虽然已有产品成功面试，但SEDDS也存在一些缺点。为了保证自微乳浓缩液与胃肠道液接触时可充分乳化，使药物完全溶解于微乳液滴中，处方中常需添加大量的表面活性剂，而这会对胃肠道造成刺激。但如果用量不足，药物则会沉淀析出，这将降低药物的口服生物利用度，影响药物的口服吸收。因此，本作品研究重点是采用科学方法降低自微乳处方中表面活性剂的用量，抑制药物沉淀析出，提高药物的口服生物利用度。 水飞蓟宾过饱和自微乳化给药系统设计不同于常规的SEDDS，它大大降低了处方中表面活性剂的用量，而添加了水溶性纤维聚合材料，这些聚合物遇水后可增加水的黏度，形成网状结构，所以即便处方中的乳化剂用量较小，部分未能溶于微乳液滴中或者从液滴中结晶析出的药物也可钻到网状结构中保持溶解状态，以防止药物沉淀析出，从而提高药物溶解度和药物的口服吸收。 S-SEDDS中添加的HPMC可使游离药物在胃肠道内过饱和溶解，增加了游离药物的浓度，使更多的药物可通过被动扩散的形式或经胆汁酸乳化后以乳糜微粒的形式被吸收，提高了药物在肠道内的吸收，从而达到增加药物口服生物利用度的目的。
