基本信息
- 项目名称：
- 原白头翁素衍生物的设计合成研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 能源化工
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 原白头翁素是毛茛科植物中具有抗菌、抗肿瘤等药理活性的化学成分。但由于稳定性差，对皮肤、黏膜有强烈刺激性而很大程度上限制了它的开发利用。为了提高其药效及降低毒副作用，本课题从原白头翁素的构效关系出发，依据“生物电子等排”原理，采用缩合、环合、氨化等反应，设计、合成原白头翁素的二价电子等排体及其在4位含取代基的衍生物；并采用红外、气质等技术对结构进行了确证。
- 详细介绍：
- 原白头翁素存在于中药毛茛科植物白头翁、威灵仙、石龙芮中，具有抗菌、抗肿瘤等显著的药理活性，但由于原白头翁素稳定性不好，易发生二聚反应使其活性降低或消失，且对皮肤、黏膜有强烈刺激性，内服可引起剧烈胃肠炎和中毒症状，因此限制了其开发应用。本课题拟在原白头翁素构效关系研究的基础上，运用生物电子等排原理对原白头翁素衍生物进行合理的合成设计，达到降低原白头翁素毒副作用，增强其抗菌、抗肿瘤活性的目的，以期为进一步开发出更适合于临床应用的抗菌、抗肿瘤新药提供重要的来源。 原白头翁素是在5位连有亚甲基的不饱和五元环内酯，构效关系研究结果表明具有较大内应力的五元环和亚甲基是其生物活性中心。因此，对原白头翁素衍生物的合成研究大多依据这一构效关系进行。为了既保留其生物活性中心，又能增加其稳定性（主要避免聚合反应的发生）和降低其毒副作用，原白头翁素衍生物的合成设计主要有两种思路和途径：（1）在原白头翁素的3位或4位引入支链，支链可以为烷基、苯基及取代苯基等。（2）利用前药原理，合成原白头翁素的前药分子，这些前药分子可在一定条件下通过消除反应转化为原白头翁素而发挥药理作用。经过上述两种方法的合成，均在一定程度上提高了原白头翁素的稳定性，前者还提高了原白头翁素对部分敏感菌的抑菌效果，而后者没有相关的生物活性报道。 生物电子等排原理是指导新药设计、寻找理想药物一个行之有效的策略。目前，国内外学者认为，由于电子等排体具有相近的物理化学性质，因而，在设计新药时可在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体药物类似的生物活性。基于上述认识，本研究拟采用生物电子等排原理，对原白头翁素衍生物进行设计、合成，为了得到目标分子——原白头翁素的二价电子等排体及其衍生物，可以从两条思路出发进行合成路线的设计：按已有文献报道的方法先合成原白头翁素，再经过氨化反应得到目标分子；或不经过原白头翁素的合成，而直接环合成五元内酰胺环，再得到目标分子。本课题结合实验室所具备的条件和原料廉价、产率高、毒性低、步骤少等要求综合考虑，拟选用醛和乙酰丙酸乙酯为原料经缩合、环合等的合成途径达到实验目的。以期获得高效低毒且稳定的原白头翁素衍生物，为原白头翁素的深入开发提供基本的实验依据，对开发具有我国知识产权的抗菌、抗肿瘤新药具有现实意义。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 目的：利用生物电子等排原理对原白头翁素进行结构修饰，合成原白头翁素的二价电子等排体及其衍生物；确定其合成路线。 基本思路：原白头翁素的结构修饰及其结构确证 （1）结构修饰：利用生物电子等排原理，通过缩合、环合和氨化等步骤对原白头翁素进行结构修饰，重结晶、硅胶柱层析等方法对产物进行纯化。 （2）原白头翁素结构修饰产物的结构确证：UV法、IR法、1HNMR法、MS图谱综合分析。
科学性、先进性及独特之处
- 科学性：生物电子等排原理被广泛应用于药物设计研究，且不乏成功的例子。 先进性及独特之处：目前原白头翁素结构修饰主要在内酯环4位引入支链或制备成前药分子，但本研究另辟蹊径，利用生物电子等排原理，通过缩合、环合和氨化反应，将原白头翁素内酯环上的—O—替换成—NH—，合成其二价电子等排体及衍生物。此方法将为原白头翁素的结构修饰的进一步研究提供帮助。目前尚未发现运用此合成方法对原白头翁素进行修饰的报道。
应用价值和现实意义
- 应用价值：本研究拓展了原白头翁素衍生物合成的思路，可为其它原白头翁素衍生物的合成提供借鉴与实验平台，并为原白头翁素的深入开发奠定基础。 现实意义：本研究可为开发更安全有效的抗菌、抗肿瘤新药提供科学依据，为今后进一步开展原白头翁素及其衍生物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程、作用靶点和构效关系研究打下基础。
学术论文摘要
- 目的：建立原白头翁素衍生物的合成方法。方法：以间硝基苯甲醛、柠檬醛和乙酰丙酸乙酯为原料，采用缩合、环合、氨化等反应合成4-(3-硝基苯甲基)-5-亚甲基-3-吡咯啉-2-酮（a）和4-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯)-5-亚甲基-2(5H)-呋喃-2-酮(b)，并结合硅胶柱层析洗脱分离纯化样品。结果：4-（3-硝基苯甲基）-5-亚甲基-3-吡咯啉-2-酮为白色粉末，4-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯)-5-亚甲基-2(5H)-呋喃-2-酮为黄色液体，其结构通过GC-MS、IR、UV图谱的综合解释加以确证。结论：本实验的方法操作简单，适用于原白头翁素衍生物的合成。
获奖情况
- 暂无
鉴定结果
- 本项目合成了两个全新的原白头翁素衍生物（未见文献报道），并采用紫外（ＵＶ）、红外（ＩＲ）和气－质联用（ＧＣ－ＭＳ）等技术对化合物结构进行了鉴定。
参考文献
- [1] 郑虎主编.药物化学[M].北京:人民卫生出版社（第6版）.2007:339~343. [2] 国家医药管理局.中华本草[M].上海:上海科学技术出版社,1996:539~543. [3] 伍越环,朱胄远,席英,等. 原白头翁素生物活性中心的研究[J].中国科学技术大学学报,1991,21(2):164~170. [4] 张万年.现代药物设计学[M].北京:中国医药科技出版社,2005:109~126. [5] 尤启冬主编.药物化学[M].北京:化学工业出版社(第二版).2008:25. [6] Mahajan VA,Shinde PD,Borate HB, et al ．Convcnient synthesis of 5-methylene-4-substituted-2(5H)-furanones[J].Tetrahedron Lett , 2005,46(6):1009~1012. [7] Mahajan VA, et al ．Efficient synthesis of 1,4-dihydronaphthalenelignans from 5-meth-ylene-4-substituted-2(5H)-furanones and a concise synthesis of solafuranone[J].Tetrahedron Lett , 2005,62(18):1258~1272. [8] 陈卫民.卤代呋喃酮化合物及其在制备抗感染药物上的应用[P].中国:CN 101503397A,2009 [9] Paul J. Stevenson. Asymmetric Synthesis of S-(+)-4-Amino-5-hexynoic Acid[J]. Tetrahedron: Asymmetry. 1995,6(1):239~244. [10] Kumar. Novel Lactams[P].Australia:WO 2007/085042 A1,2007
同类课题研究水平概述
- 白头翁(Pulsatilla chinensis (Bge.) Regel)又名野丈人，始载于《神农本草经》，为临床常用中药，主治赤白痢疾、血痔、瘰疬、痈疮，为清热解毒、凉血治痢之要药。近年发现，白头翁还可对抗阴道滴虫，金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、伤寒杆菌及病毒、真菌，且有体外杀精，强心利尿，护肝等功效；此外白头翁的水和醇的提取液，对某些肿瘤细胞有较强的抑制作用。随着对白头翁的深入研究，发现原白头翁素是其起抗菌和抗肿瘤作用的主要有效活性成分。 原白头翁素（Protoanemonin）抗菌作用强大，其对大肠杆菌的最小抑菌浓度（MIC）为1.2×10-5~3×10-5、其他一些细菌在1.67×10-5~2.5×10-5之间。原白头翁素还有其他药理作用，如在豚鼠离体器官及整体实验中均有抗组织胺作用；对植物细胞分裂具有抑制作用等。但原白头翁素在空气中不稳定，易发生聚合形成白头翁素使活性降低或消失，且原白头翁素对皮肤、黏膜有强烈刺激性，内服可引起流涎、腹痛、肾炎、血尿、心衰、呼衰甚至死亡。原白头翁素是在5位连有亚甲基的不饱和五元环内酯（见图1），构效关系研究结果表明具有较大内应力的五元环和亚甲基是其生物活性中心。依据原白头翁素的这一构效关系，为了既保留其生物活性中心，又能增加其稳定性（主要避免聚合反应的发生）和降低其毒副作用，已开展的结构修饰工作主要有两种思路和途径：（1）在原白头翁素的3位或4位引入支链，支链可以为烷基、苯基及取代苯基等。孙海燕等人采用Stobbe缩合、环合两步反应，在原白头翁素的4位引入取代苯甲基，合成了4-（3，4，5-三甲氧基苯甲基）-5-亚甲基-2（5H）-呋喃、4-（4-甲氧基苯甲基）-5-亚甲基-2（5H）-呋喃和4-（3-硝基苯甲基）-5-亚甲基-2（5H）-呋喃等原白头翁素的支链衍生物，抑菌活性测定结果显示这三种化合物对大肠杆菌的抑制作用均优于原白头翁素。（2）利用前药原理，合成系列原白头翁素的前药分子（见图2），这些前药分子可在一定条件下通过消除反应转化为原白头翁素而发挥药理作用。1981年起，Font等人就用这种方法对原白头翁素进行结构修饰，并作了大量的研究报道，确立了有效可行的合成路线。经过上述两种方法的修饰，在一定程度上提高了原白头翁素的稳定性，前者还提高了原白头翁素对部分敏感菌的抑菌效果，而后者没有相关的生物活性报道。
