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基本信息

项目名称:
NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸对顺铂毒性的影响
小类:
生命科学
简介:
顺铂是常用的抗肿瘤药物,用于治疗肺癌等多种常见恶性肿瘤,但顺铂的肾毒性是不可忽视的。本实验通过四组(对照组、PDTC组、顺铂组、联合用药组)比较,观察NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸(PDTC)对顺铂毒性的影响。通过测定各组大鼠体重、肾重、血肌酐、血尿素氮,血清与肾组织匀浆TNF-α、IL-1含量,以及数据处理,我们得出PDTC不能明显降低顺铂引起的肾毒性的结论。
详细介绍:
目前顺铂肾毒性机制尚未阐明,国内尚无有关NF-κB抑制剂PDTC对顺铂毒性的影响及调控机制的报道,本实验从生化,放射免疫分析来研究PDTC对顺铂毒性的影响,并从NF-κB的调控机制的角度对顺铂肾毒性进行探讨。 将60只SD大鼠随机分为6组,对照组和PDTC组连续用药13天,于第14天处死,顺铂组和PDTC与顺铂联合用药组连续给药5天后处死或观察至死亡,测定体重和肾重、血肌酐、血尿素氮和白细胞数,用放射免疫法测血清与肾组织匀浆TNF-α、IL-1含量。 结果四个组中应用顺铂的大鼠肾系数增高,为4.944±0.5456,与对照组比较,差异具有显著性P﹤0.05;注射顺铂的小鼠外周血白细胞数目降低至3780±1760.713个/mm3,与对照组比较差异显著(P﹤0.05);肾组织匀浆IL-1含量明显增加,差异具有显著性(P﹤0.05),联合应用PDTC 后含量下降,与单用顺铂比较差异具有显著性(p<0.05);单用顺铂或合用PDTC的大鼠血清尿素氮及血肌酐较对照组均有明显升高(p<0.05)。 从本实验中我们得出PDTC不能明显降低顺铂引起的肾毒性的结论。目前关于顺铂肾毒性的机制尚未阐明,探讨PDTC对于顺铂肾毒性的影响有助于从抑制NF-κB传导通路的活化的角度研究顺铂肾毒性的机制,同时亦提供了一个新的解决顺铂肾毒性的可能,找寻更安全可靠的药物联用对于临床药物应用具有重大意义。

作品专业信息

撰写目的和基本思路

NF-κB不仅能通过调控细胞因子等的表达来参与各种免疫、炎症反应,还是细胞内重要的抗凋亡、促增殖的转录因子,NF-κB抑制剂PDTC的抗肿瘤作用近年来已受到重视并开发出多种制剂。顺铂是常用的抗肿瘤药物,用于治疗肺癌等多种常见恶性肿瘤,但顺铂的肾毒性是不可忽视的。本实验将PDTC与顺铂合用,观察PDTC对顺铂毒性作用的影响以探讨NF-κB在顺铂所致毒性中的作用。

科学性、先进性及独特之处

目前顺铂肾毒性机制尚未阐明,国内尚无有关NF-κB抑制剂PDTC对顺铂毒性的影响及调控机制的报道,本实验从生化,放射免疫分析来研究PDTC对顺铂毒性的影响,并从NF-κB的调控机制的角度对顺铂肾毒性进行探讨。

应用价值和现实意义

顺铂是临床上常用的抗肿瘤药物,在一些肿瘤中,如肺癌、卵巢癌的治疗中已被推为首选药物。但顺铂的毒性作用,尤其是其的肾毒性作用,在很大程度上限制了其更广泛的应用。本实验我们将NF-κB抑制剂PDTC与顺铂合用,观察PDTC对顺铂毒性作用的影响以探讨NF-κB在顺铂所致毒性中的作用。因而本实验为寻求疗效可靠安全的防治顺铂肾毒性的药物提供参考。

学术论文摘要

[目的] 观察NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸(PDTC)对顺铂毒性的影响。[方法] 对照组和PDTC组各10只SD大鼠连续用药13 d后处死;顺铂组和PDTC与合用PDTC组各 10只观察至死亡,各10只于连续给药5天后处死;测定体重和肾重、血肌酐、血尿素氮,用放射免疫法测血清与肾组织匀浆TNF-α、IL-1含量。 [结果] 顺铂治疗组肾系数为4.9, BUN为61.1 mg/dL,血Cr增高至9.7 mg/dL,合用PDTC组肾系数为4.4,BUN为59.5mg/dL,血Cr为8.3mg/dL。肾组织匀浆IL-1含量低于顺铂治疗组。[结论] PDTC不能明显降低顺铂引起的肾毒性。

获奖情况

大连医科大学学报2011年第33卷第2期 2010年大连医科大学第四届学生课外科技作品竞赛三等奖

鉴定结果

参考文献

[1]Sen R, Baltimore D.Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequence [J].Cell, 1986, 46 (5):705-716. [2]Gupta S, Sundaram C, Reuter S, Aggarwal B. Inhibiting NF-κB activation by small molecules as a therapeutic strategy[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms, 2010; 1799: 775-787. [3] Ramesh G, Reeves WB. Salicylate reduces cisplatin nephrotoxicity by inhibition of tumor necrosis factor-α.Kidney Int 2004, 65(2): 490-498. [4] Rangan GK, Wang Y, Tay YC, Harris DC..Inhibition of nuclear factor-κB activation reduces cortical tubulointerstitial injury in protein uric rats[J].Kidney Int,1999;56(1):118-134. [5] Rasoulian B, Jafari M, Mahbod M, Dehaj ME, Nowrozi M, Wahhabaghai H, Mofid M, Ghasemi A, Bigdeli MR, Khoshbaten A. Pretreatment with oxygen protects rat kidney from cisplatin nephrotoxicity[J]. Ren Fail. 2010 Jan;32(2):234-42.

同类课题研究水平概述

顺铂属细胞周期非特异性药物,具有细胞毒性,可抑制癌细胞的DNA复制过程,并损伤其细胞膜上结构,有较强的广谱抗癌作用。临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。顺铂存在毒副作用,其中最常见又严重的毒性反应是肾脏毒性:是剂量限制毒性,重复用药可加剧肾毒性。目前国内外研究普遍认为主要损害肾近曲小管,使细胞空泡化、上皮脱落、管腔扩张,出现透明管型,血中尿酸过多,剂量过大或用药过频,可导致药物在体内的蓄积,使肾小管损伤不可逆,产生肾功能衰竭,甚至死亡。 PDTC是NF-κB的特异性受体阻断剂,已有研究认为PDTC可抑制多种细胞的增生,促进细胞的凋亡,并可抑制细胞分泌IL-6、IL-8、GM-CSF、VEGF等。 顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡与死亡受体及配体有关,顺铂处理的大鼠肾小管上皮细胞Fas、Fas-L、TNF-αmRNA表达显著增高。现已有人观察到顺铂肾损害过程中大量的炎性细胞因子、趋化因子的活化,并认为TNF-α可能是中心启动环节。PDTC抑制NF-κB传导通路的活化,即抑制了TNF-α基因位点的转录活性,减少致炎因子的基因表达与合成释放,减少TNF-α的表达。 目前关于顺铂肾毒性的机制尚未阐明,探讨PDTC对于顺铂肾毒性的影响有助于从抑制NF-κB传导通路的活化的角度研究顺铂肾毒性的机制,同时亦提供了一个新的解决顺铂肾毒性的可能,找寻更安全可靠的药物联用对于临床药物应用具有重大意义。
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