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承办单位: 四川大学     

基本信息

项目名称:
GAP-43在I型糖尿病早期大鼠边缘系统的表达及意义
小类:
生命科学
简介:
观察链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠早期边缘系统的扣带回、背侧丘脑、下丘脑和杏仁体中GAP-43的变化,探讨GAP-43在糖尿病脑病发病中的重要作用。探讨大鼠在糖尿病早期是否已经出现了边缘系统神经元损伤。
详细介绍:
实验观察到:I 型糖尿病SD大鼠于建模4周后,即糖尿病发病早期,大鼠边缘系统的扣带回、背侧丘脑、下丘脑、杏仁体中的神经元已经出现了形态学改变,且GAP-43染色阳性反应明显增强(P<0.05),表达的阳性颗粒面积也显著增加(P<0.05)。 提示糖代谢紊乱可促使许多生化反应异常,诱导基因表达的改变,产生异常的细胞传导信号,从而造成细胞形态的改变,同时在早期就已经破坏了神经元 Ca2+ 的稳态,使线粒体内的细胞色素C、凋亡诱导因子等底物蛋白进入胞质,激活蛋白水解酶caspases,导致神经元DNA断裂和细胞凋亡,其中caspases-3还可激活p38MAPK信号通路,导致脑细胞凋亡,最终引起患者认知功能出现障碍。这可能是糖尿病早期神经元损伤最直接的影响机制。

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  • GAP-43在I型糖尿病早期大鼠边缘系统的表达及意义
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作品专业信息

撰写目的和基本思路

糖尿病导致的长期高血糖状态可以引起慢性进行性的糖尿病脑病。大多数研究都倾向于糖尿病脑病的主要诱因是脑部血管病变。但是动物模型显示:糖尿病大鼠在建模5个月后才会出现脑病微血管病变。那么在建模成功至5个月之间,是否已经通过某些机制发生了与脑部微血管病变无关的神经组织损伤,目前报道较少。我们认为糖代谢紊乱边缘系统的损伤应该是糖尿病脑病的重要发病因素之一,并且损伤发生于微血管病变之前的糖尿病早期。

科学性、先进性及独特之处

实验观察到:I 型糖尿病SD大鼠于建模4周后,即糖尿病发病早期,大鼠边缘系统的扣带回、背侧丘脑、下丘脑、杏仁体中的神经元已经出现了形态学改变,且GAP-43染色阳性反应明显增强(P<0.05),表达的阳性颗粒面积也显著增加(P<0.05)。提示糖尿病早期已经出现边缘系统的损伤。

应用价值和现实意义

糖尿病已成为危害人类健康的一种重要的慢性进行性疾病.在早期糖尿病的研究与治疗中,在发生脑部微血管病变前,我们就应该密切关注糖代谢紊乱状态下脑部神经组织的各种早期改变,提前重视它对中枢神经系统造成的损害,防止进一步迁延恶化为糖尿病脑病,积极做到早预防、早治疗。

学术论文摘要

摘 要 目的:观察链脲佐菌素(Streptozotocin, STZ) 诱导的糖尿病大鼠早期边缘系统的扣带回、背侧丘脑、下丘脑和杏仁体中生长相关蛋白(growth-associated protein, GAP-43)的变化,探讨GAP-43在糖尿病脑病发病中的重要作用。方法:SD雄性大鼠 20只随机分为正常组及糖尿病组,用 STZ复制糖尿病动物模型,饲养 5 d后测血糖,4 w后进行灌注固定,应用免疫组织化学方法观察糖尿病组和正常组大鼠的扣带回、背侧丘脑、下丘脑和杏仁体GAP-43的表达情况。结果:糖尿病组大鼠边缘系统的扣带回、背侧丘脑、下丘脑和杏仁体的GAP-43表达增高。结论:糖尿病大鼠早期边缘系统GAP-43表达增加,反映了神经组织对机体糖代谢紊乱的适应性改变过程,提示在糖尿病的早期已经发生了神经组织的改变。

获奖情况

已投稿至《神经解剖学杂志》

鉴定结果

结果符合预期假设,结果真实有效

参考文献

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同类课题研究水平概述

糖尿病及其并发症在许多国家已成为致死、致残的主要原因之一,随着全世界糖尿病患病率的迅速上升,并有扩大化和年轻化的趋势,糖尿病已成为一个日益严重的问题。糖尿病除了会引起心、肾、眼等器官的损害外,还会引起周围神经系统和中枢神经系统一系列结构改变和功能损害的并发症,临床上以认知功能障碍为特点,主要表现为学习记忆能力减退、空间时间定向困难,重者可发展为痴呆。 I型糖尿病患者的认知功能中受损最严重的是概念性推理能力、信息处理速度和获取新知识的能力,在需要视觉和运动效率及躯体感觉分辨力参与的测试中此类患者表现不佳。研究发现人出生后1周GAP-43表达达到最高峰,之后随着年龄的增加逐步下降,成年时大部分脑区的表达水平很低,但在边缘系统和联络区却仍然有丰富表达,损伤时损伤部周围的神经元可以通过侧枝发芽和反应性轴突再生进行功能代偿,这些区域GAP-43水平再次升高,且随着损伤修复时间的增加逐步回落。GAP-43的磷酸化程度与长时程增强的表达成正相关,它的过表达将明显增强转基因鼠的长时程电位和学习能力,因LTP与记忆及突触可塑性有关,故表明GAP-43与学习、记忆、认知的调节有关。同时从人类行为神经病学研究得知:在联络水平较高的区域GAP-43也高水平表达。 GAP-43是一种分子量为 43kDa的膜相关蛋白,主要分布于轴突生长锥以及突触前膜。它是一种轴突出芽和突触再生的标志性蛋白,又是一种能与钙调蛋白(CaM)结合的磷酸化蛋白,具有调节钙缓冲和钙调蛋白效力的功能。一般在神经元内 Ca2+ 浓度较低,GAP-43与CaM紧密结合,并将CaM隔离于膜区域,当神经元受到外界刺激时引起Ca2+ 内流。虽然Ca2+内流可以促进神经元的兴奋和递质的释放,但是在机体高血糖的持续作用下,钙通道兴奋性和 Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性异常,导致 Ca2+ 过度内流[,细胞中过量的 Ca2+ 诱导GAP-43 与 CaM 解离,随即GAP-43磷酸化。活化的GAP-43 与细胞骨架成分相互作用,为神经元轴突的修复和再生提供了营养支持,轴突内的GAP-43含量可增加20~100倍,待建立起完整的突触联系后,GAP-43去磷酸化并与CaM重新结合,GAP-43水平才急剧下降,从而形成一个反馈环,所以在发育成熟的中枢神经系统中,GAP-43的表达可作为评估轴突损伤和再生反应的一个可靠指标。
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